Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Wasedoc, po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do aktywnej formy – dabigatranu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym jest stosunkowo niska i wynosi około 6,5%.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po doustnym podaniu leku u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu. W warunkach pooperacyjnych obserwuje się odmienną kinetykę wchłaniania. W badaniach wykazano, że w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym wchłanianie jest relatywnie powolne, z bardziej jednostajnym przebiegiem krzywej stężenia, bez wyraźnych wartości szczytowych. W takich okolicznościach maksymalne stężenie osiągane jest dopiero po 6 godzinach, co związane jest z wpływem znieczulenia ogólnego, porażenia mięśniówki przewodu pokarmowego oraz efektów samego zabiegu. Zjawisko to występuje niezależnie od postaci doustnej leku.²

Spowolnienie i opóźnienie absorpcji leku ma miejsce zwykle wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu. Warto zauważyć, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia o około 2 godziny. Wartości Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki.³

Istotne jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), ponieważ przyjęcie samych peletek bez otoczki kapsułkowej może prowadzić do znacznego zwiększenia biodostępności – o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z prawidłowo przyjętym preparatem.⁴

Dabigatran wykazuje stosunkowo niewielkie wiązanie z białkami osocza (34-35%), które jest niezależne od stężenia. Objętość dystrybucji leku wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn wykazały, że po podaniu dożylnym lek wydala się głównie przez nerki (85%), a jedynie 6% podanej dawki jest wydalane z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosi od 88 do 94% podanej dawki w czasie 168 godzin po podaniu.⁶

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu wysokoczułych metod analitycznych. Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiadającą wartości przesączania kłębuszkowego.⁷

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania pozostaje niezależny od dawki, ulega jednak wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Hemodializa a usuwanie dabigatranu

Badania przeprowadzone u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazały, że hemodializa może być skuteczną metodą usuwania dabigatranu z organizmu. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, udaje się usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się także jego działanie przeciwzakrzepowe, przy czym sam proces dializy nie wpływa na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji dabigatranu, zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Badania fazy I wykazały, że całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy.¹⁰

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, obserwowano średnią geometryczną minimalnego stężenia (mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia (mierzonego 2 godziny po podaniu) wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹¹

Dane z badania RE-LY pokazują, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu tym mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, a u 45,8% pacjentów wartość CrCL mieściła się w przedziale >50-<80 mL/min.^50-12

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-80 mL/min. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>13}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min.^50-14

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone u osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie u pacjentów ≥75 lat obserwowano stężenia minimalne wyższe o około 31%, natomiast u pacjentów <65 lat stężenia minimalne były niższe o około 22% w porównaniu do grupy wiekowej 65-75 lat.<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. […] Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 15

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji wątroby.¹⁶

Masa ciała

U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w stężeniach leku. Dane kliniczne dla pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 17}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu w trakcie terapii były średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w zależności od płci.¹⁸

Pochodzenie etniczne

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami różnych ras i grup etnicznych (biała, czarna, pochodzenia latynoamerykańskiego, żółta).¹⁹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z określonym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio w grupach wiekowych 0 do <2 lat, 2 do <12 lat oraz 12 do <18 lat.<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 20

Interakcje farmakokinetyczne

Badania przeprowadzone in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono istotnych interakcji między dabigatranem a substancjami takimi jak:

• atorwastatyna (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat białka transportowego P-gp)
• diklofenak (substrat CYP2C9)

Brak tych interakcji świadczy o bezpiecznym profilu farmakokinetycznym leku w kontekście stosowania z innymi powszechnie używanymi preparatami.²¹