Właściwości farmakokinetyczne
Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg

Ogólne właściwości farmakokinetyczne worykonazolu

Worykonazol charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową z powodu wysycania się jego metabolizmu. Zjawisko to objawia się większym od proporcjonalnego zwiększeniem narażenia wraz ze zwiększaniem dawki. Szacuje się, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ). Farmakokinetykę worykonazolu charakteryzuje szybkie i całkowite wchłanianie, kumulacja oraz nieliniowa kinetyka, co potwierdzono w badaniach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego).¹

Porównywalną ekspozycję na worykonazol uzyskuje się przy podaniu doustnym dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) i dawki dożylnej 3 mg/kg mc. Z kolei narażenie po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc.²

Zastosowanie dawek nasycających, zgodnie z zalecanymi schematami dożylnymi lub doustnymi, pozwala uzyskać stężenia zbliżone do stacjonarnych w ciągu pierwszych 24 godzin. Natomiast w przypadku niezastosowania dawki nasycającej, wielokrotne podawanie worykonazolu dwa razy na dobę prowadzi do jego kumulacji i osiągnięcia stężeń stacjonarnych w osoczu w ciągu 6 dni u większości pacjentów.³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania produktu jest ograniczony okres bezpieczeństwa długotrwałego podawania hydroksypropylobetadeksu (substancji pomocniczej) u ludzi, który wynosi 21 dni przy dawce 250 mg/kg mc./dobę.⁴

Absorpcja worykonazolu

Worykonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi 96%. Spożywanie posiłków wysokotłuszczowych wraz z worykonazolem wpływa na obniżenie wartości Cmax o 34% i AUCτ o 24%. Co istotne, zmiany pH w żołądku nie mają wpływu na wchłanianie worykonazolu.⁵

Dystrybucja worykonazolu

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach, co potwierdza przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁶

Metabolizm worykonazolu

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Wykazano znaczną zmienność osobniczą farmakokinetyki worykonazolu. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny, co ma znaczący wpływ na metabolizm leku u różnych osób.⁷

Zjawisko polimorfizmu genetycznego występuje w różnym stopniu w zależności od populacji:

• U 15-20% populacji Azji występują słabo metabolizujący osobnicy⁸
• W rasie kaukaskiej i czarnej słabo metabolizujących osobników jest 3-5%⁹

Badania porównawcze u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały istotne różnice w ekspozycji na worykonazol w zależności od aktywności metabolicznej:

• Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi¹⁰
• Heterozygotyczni szybko metabolizujący osobnicy mają 2-krotnie większą ekspozycję na lek w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami¹¹

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Metabolit ten wykazuje jedynie śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma istotnego znaczenia dla ogólnej skuteczności leku.¹²

Eliminacja worykonazolu

Worykonazol jest wydalany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, a tylko niewielka ilość (mniej niż 2%) niezmienionego produktu leczniczego jest wydalana z moczem. W badaniach ze znakowanym worykonazolem wykazano, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Co istotne, większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.^{94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.”>13}

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę worykonazolu

W badaniach z wielokrotnym podawaniem doustnym worykonazolu zaobserwowano różnice między płciami:

• U zdrowych kobiet (18-45 lat) wartości Cmax były większe o 83%, a AUCτ o 113% w porównaniu ze zdrowymi mężczyznami w tym samym przedziale wiekowym¹⁵
• Nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach Cmax i AUCτ między zdrowymi kobietami i mężczyznami w podeszłym wieku (≥65 lat)¹⁶

W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć, a profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania worykonazolu ze względu na płeć.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania z wielokrotnym podawaniem doustnym worykonazolu wykazały, że u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) średnie wartości Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 61% i 86% w porównaniu do zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w wartościach Cmax i AUCτ między zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) a zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).¹⁸

W przeprowadzonych badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania ze względu na wiek, pomimo obserwowanej zależności między stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu był podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹⁹

Dzieci i młodzież

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży zostało ustalone na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji obejmującej 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 26 osób z grupy młodzieży w wieku od 12 do <17 lat, u których występował niedobór odporności. Podstawę analizy stanowiły dane z trzech badań farmakokinetycznych, w których oceniano:

• Wielokrotne dawki dożylne: 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc., podawane dwa razy na dobę²⁰
• Wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej): 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg, podawane dwa razy na dobę²¹

Dodatkowo, w jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg podawaną dwa razy na dobę.²²

U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej w farmakokinetyce worykonazolu.²³

Porównanie danych farmakokinetycznych uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało następujące zależności:

• Przewidywane całkowite narażenie (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc.²⁴
• Przewidywane narażenie całkowite u dzieci po podaniu dożylnych dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę było porównywalne do narażenia u dorosłych po podaniu dożylnym dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę.²⁵
• Przewidywane narażenie całkowite u dzieci po zastosowaniu doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę było porównywalne do narażenia u dorosłych po podaniu doustnym 200 mg dwa razy na dobę.²⁶

Warto zauważyć, że dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.²⁷

Większe dożylne dawki podtrzymujące stosowane u dzieci i młodzieży w porównaniu do dawek stosowanych u dorosłych wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji worykonazolu u dzieci i młodzieży, co jest związane z większym stosunkiem masy wątroby do masy ciała. U dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona, dlatego w takich przypadkach zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu.²⁸

U większości młodzieży narażenie na worykonazol było porównywalne do narażenia u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Zaobserwowano jednak mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych. Prawdopodobnie ta grupa pacjentów metabolizuje worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, młodzież w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała mniejszej niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę worykonazolu przeprowadzono z użyciem pojedynczej dawki doustnej (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.<sup data-drug="Voriconazole Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu oceniającym podanie pojedynczej dawki doustnej (200 mg), z udziałem pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny 30

Odmienną charakterystykę farmakokinetyczną wykazuje hydroksypropylobetadeks – substancja pomocnicza w preparacie Voriconazole Fresenius Kabi:

• U pacjentów z prawidłową czynnością nerek hydroksypropylobetadeks charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania wynoszącym 1-2 godziny, bez kumulacji kolejno przyjmowanych dawek dobowych³¹
• U osób zdrowych i pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem^{85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem.”>32}
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek następuje wydłużenie okresu półtrwania hydroksypropylobetadeksu:
  • Przy lekkich zaburzeniach okres półtrwania zwiększa się dwukrotnie³³
  • Przy umiarkowanych zaburzeniach okres półtrwania zwiększa się czterokrotnie³⁴
  • Przy ciężkich zaburzeniach okres półtrwania zwiększa się sześciokrotnie³⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, kolejno podawane infuzje mogą prowadzić do kumulacji hydroksypropylobetadeksu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany metodą hemodializy, z klirensem wynoszącym 37,5 ± 24 ml/min.³⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki worykonazolu (200 mg), wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały natomiast na stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza.³⁷

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek worykonazolu wykazano, że wartość AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę.³⁸

Należy podkreślić, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).³⁹