Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania worykonazolu

Produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu ze względu na szereg zagrożeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić w terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje o potencjalnych niebezpieczeństwach oraz zalecanych działaniach zapobiegawczych.¹

Nadwrażliwość na pochodne azolowe

Przepisując worykonazol należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli. W przypadku występowania reakcji alergicznych na pochodne azolowe w wywiadzie, konieczna jest dokładna ocena korzyści i ryzyka przed włączeniem terapii.²

Ograniczenia czasowe terapii dożylnej

Istotnym ograniczeniem jest maksymalny czas podawania worykonazolu w formie dożylnej. Terapia dożylna nie powinna trwać dłużej niż 6 miesięcy ze względu na potencjalne zagrożenia związane z długotrwałym stosowaniem tej formy leku.³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiąże się z ryzykiem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG. W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących worykonazol obserwowano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególnie narażeni są pacjenci z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia lub jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc.⁴

Czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca

Worykonazol należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca
• bradykardia zatokowa
• objawowe arytmie
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc

⁵

Kontrola zaburzeń elektrolitowych

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i korygować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia worykonazolem. Jest to szczególnie istotne ze względu na wpływ tych zaburzeń na wydłużenie odstępu QTc.⁶

Reakcje związane z infuzją dożylną

Podczas dożylnego podawania worykonazolu obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia. Reakcje te mogą być związane z szybkością podania leku lub składem roztworu do infuzji.⁷

Hepatotoksyczność

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem worykonazolu obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby, w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Zaburzenia te występowały głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi, przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego. U pacjentów bez obciążających czynników ryzyka obserwowano przemijające reakcje ze strony wątroby, które najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia.⁸

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować:

1. Ocenę laboratoryjną czynności wątroby na początku leczenia (szczególnie testów aktywności AspAT i AlAT)
2. Regularne kontrole co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia
3. Po ustabilizowaniu parametrów wątrobowych, dalsze kontrole mogą być wykonywane raz w miesiącu

⁹

W przypadku znacznego zwiększenia wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie terapii.¹⁰

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry

Fototoksyczność

Leczenie worykonazolem wiązało się z występowaniem reakcji fototoksycznych, w tym takich zmian jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, stosowali następujące środki ostrożności:

• Unikanie bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne
• Noszenie odzieży chroniącej przed światłem słonecznym
• Stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o wysokim współczynniku ochrony (SPF)

¹¹

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC), w tym raka kolczystokomórkowego in situ lub choroby Bowena. Część pacjentów z tym powikłaniem zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy:

• Zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej
• Rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem
• Rozważyć zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych
• Skierować pacjenta do dermatologa

¹²

Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać leczenia worykonazolem.¹³

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem. Do reakcji tych należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

¹⁴

Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany. Jeśli zmiany skórne postępują, leczenie worykonazolem należy bezwzględnie przerwać.¹⁵

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących leki z grupy azoli, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Mechanizm tego działania niepożądanego może być związany z:

• Bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole (u pacjentów nieleczonych kortykosteroidami)
• Hamowaniem metabolizmu kortykosteroidów przez CYP3A4, co może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (u pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy)

¹⁶

U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.¹⁷

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi i donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.¹⁸

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja na worykonazol (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol ze względu na potencjalne ryzyko.¹⁹

Przy długotrwałym leczeniu worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena).²⁰

U pacjentów po transplantacjach obserwowano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej. W przypadku wystąpienia bólu kości oraz wyników radiologicznych wskazujących na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem.²¹

Działania niepożądane dotyczące wzroku

Podczas terapii worykonazolem zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem tych objawów, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leku.²²

Działania niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Szczególnie narażeni są pacjenci leczeni jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi oraz ci, którzy mają współistniejące choroby mogące prowadzić do pogorszenia czynności nerek.²³

Kontrolowanie czynności nerek

Podczas leczenia worykonazolem należy regularnie kontrolować czynność nerek poprzez ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.²⁴

Kontrolowanie czynności trzustki

Pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, szczególnie dzieci, należy ściśle obserwować podczas leczenia worykonazolem. Do czynników ryzyka należą:

• Niedawno przebyta chemioterapia
• Przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT)

²⁵

W przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.²⁶

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych.²⁷

U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Należy regularnie monitorować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.²⁸

Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.²⁹

Reakcje fototoksyczne i rak kolczystokomórkowy skóry u dzieci

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa niż u dorosłych. Ze względu na zgłaszane przypadki rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów szczególnie uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.³⁰

U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się:

• Unikanie ekspozycji na światło słoneczne
• Kontynuowanie regularnych kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia

³¹

Profilaktyka powikłań

W przypadku wystąpienia jednego z poniższych działań niepożądanych należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych:

• Hepatotoksyczność
• Ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność
• Rak kolczystokomórkowy skóry
• Ciężkie lub przedłużające się zaburzenia widzenia
• Zapalenie okostnej

³²

Interakcje z innymi lekami

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.³³

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy dostosować dawkowanie obu leków:

• Zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin
• Zmniejszyć dawkę efawirenzu do 300 mg na dobę

³⁴

Glasdegib (substrat CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu, co zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się częste monitorowanie EKG.³⁵

Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększa stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zaleca się:

• Zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej
• Dokładną obserwację kliniczną pacjenta

³⁶

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie:

• Morfologii krwi
• Reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki)

³⁷

Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu u danego pacjenta.³⁸

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji.³⁹

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się:

• Częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu
• Szczególną obserwację pod kątem wydłużenia odstępu QTc
• W razie potrzeby zmniejszenie dawki metadonu

⁴⁰

Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z krótkodziałającymi opioidami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Dotyczy to leków takich jak:

• Alfentanyl
• Fentanyl
• Inne krótkodziałające opioidy o budowie zbliżonej do alfentanylu (np. sufentanyl)

⁴¹

Ponieważ okres półtrwania alfentanylu jest czterokrotnie wydłużony podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem, a badania wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, konieczne może być zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej).⁴²

Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami.⁴³

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt.⁴⁴

Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu.⁴⁵

Potencjalne zagrożenia związane z zawartością sodu i cyklodekstryn

Voriconazole Fresenius Kabi zawiera 69 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.⁴⁶

Ponadto, każda fiolka leku zawiera 2660 mg cyklodekstryny. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn, co stanowi istotne przeciwwskazanie do stosowania tej postaci leku u tych pacjentów.⁴⁷