Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych dotyczących worykonazolu oceniano bezpieczeństwo jego stosowania w zakresie potencjalnej toksyczności narządowej, wpływu na rozród oraz możliwej genotoksyczności i rakotwórczości. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność narządowa w badaniach po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu zidentyfikowały wątrobę jako główny narząd docelowy dla potencjalnych działań toksycznych. Hepatotoksyczność obserwowano już przy ekspozycji w osoczu porównywalnej do tej, jaka występuje u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Jest to charakterystyczne również dla innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.²

Poza wątrobą, w badaniach na modelach zwierzęcych (szczury, myszy i psy) zaobserwowano również minimalne zmiany w nadnerczach. Zmiany te występowały przy narażeniu układowym porównywalnym z tym, jakie uzyskuje się u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych.³

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości

Konwencjonalne badania farmakologiczne oceniające bezpieczeństwo stosowania worykonazolu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Podobnie, przeprowadzone badania nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie genotoksyczne czy rakotwórcze leku.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące wpływu worykonazolu na reprodukcję wykazały istotne działania niepożądane przy narażeniu układowym porównywalnym z tym, jakie uzyskuje się u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych:⁵

• Działanie teratogenne u szczurów – wykazano, że worykonazol powodował wady rozwojowe u płodów szczurów przy ekspozycji układowej porównywalnej z terapeutyczną ekspozycją u ludzi⁶
• Działanie embriotoksyczne u królików – obserwowano toksyczny wpływ na zarodki królików przy narażeniu układowym podobnym do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych⁷

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, worykonazol powodował istotne zaburzenia procesu rozrodczego, nawet przy narażeniu mniejszym niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Obserwowano następujące efekty:⁸

• Wydłużenie czasu trwania ciąży
• Wydłużenie czasu porodu
• Dystocja (utrudniony poród)
• Zwiększona umieralność samic
• Zmniejszona przeżywalność młodych w okresie okołoporodowym

Zaburzenia w przebiegu porodu są prawdopodobnie związane z mechanizmem specyficznym dla danego gatunku i mogą wynikać ze zmniejszenia stężenia estradiolu. Jest to zjawisko obserwowane również w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.⁹

Wpływ na płodność

Badania oceniające wpływ worykonazolu na płodność samców i samic szczurów nie wykazały negatywnego działania przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹⁰