Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Valsartan + hydrochlorothiazide Krka to produkt złożony należący do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09DA03). Każda tabletka powlekana zawiera 320 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, tworząc synergistyczne połączenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania.¹

Skuteczność terapeutyczna leczenia skojarzonego

Skuteczność terapeutyczna leczenia skojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w badaniach klinicznych. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, u pacjentów niereagujących wystarczająco na walsartan w monoterapii (320 mg), zaobserwowano znacznie większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu terapii skojarzonej. Kombinacja walsartanu 320 mg z hydrochlorotiazydem 12,5 mg skutkowała obniżeniem ciśnienia o 13,6/9,7 mmHg, natomiast kombinacja z hydrochlorotiazydem 25 mg dawała redukcję rzędu 15,4/10,4 mmHg, co było znacząco większe w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).²

Co istotne, statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano również pomiędzy dawkami 320 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg. Dodatkowo, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) na kombinację walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/25 mg (75%) lub walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg (69%) w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (53%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano również pomiędzy dawkami 320 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W innym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, w schemacie czynnikowym porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano jeszcze większe różnice. Obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi dla kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg wynosiło 21,7/15,0 mmHg, a dla kombinacji 320 mg/25 mg osiągnęło 24,7/16,6 mmHg, co było znacząco lepsze w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami.⁴

Wpływ na równowagę elektrolitową

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego: walsartan + hydrochlorotiazyd zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów przyjmujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u osób otrzymujących 12,5 mg tej substancji. Jednakże warto podkreślić, że działanie hydrochlorotiazydu prowadzące do zmniejszenia stężenia potasu było osłabione przez oszczędzające potas działanie walsartanu, co stanowi istotną zaletę terapii skojarzonej.⁵

Wpływ na śmiertelność i chorobowość sercowo-naczyniową

Obecnie wpływ kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność z powodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni poznany. Warto jednak zauważyć, że badania epidemiologiczne wykazały, iż długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych, co może stanowić dodatkową korzyść z terapii skojarzonej.⁶

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁷

Z uwagi na podobieństwa farmakodynamiczne, powyższe wyniki są istotne również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Potwierdzenie tych obserwacji znalazło się również w badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren (inhibitor reniny) dodany do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II. W tej grupie obserwowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, w porównaniu z grupą placebo.⁹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan po podaniu doustnym działa jako aktywny, specyficzny antagonista receptora angiotensyny II (AngII). Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Interesującym zjawiskiem jest to, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.¹⁰

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Istotną cechą walsartanu jest brak powinowactwa do innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, które odgrywają rolę w regulacji sercowo-naczyniowej.¹¹

Ważną różnicą pomiędzy walsartanem a inhibitorami ACE jest to, że walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie wpływa na ACE ani nie nasila działania bradykininy lub substancji P, rzadko powoduje kaszel, który jest charakterystyczny dla inhibitorów ACE.¹²

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) niższa u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (7,9%). Co więcej, w badaniu pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel występował u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 13

Farmakodynamika walsartanu w nadciśnieniu tętniczym

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na tętno. U większości pacjentów działanie hipotensyjne pojawia się w ciągu 2 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego następuje w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹⁴

Podczas regularnego przyjmowania walsartanu, maksymalny efekt terapeutyczny jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Co istotne, połączenie z hydrochlorotiazydem znacznie zwiększa efekt hipotensyjny leku. Dodatkowo, nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi, co stanowi jego zaletę w praktyce klinicznej.¹⁵

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię w cukrzycy

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan wykazuje zdolność do zmniejszania wydalania albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano to działanie, porównując walsartan (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią, normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 16

Po 24 tygodniach terapii zaobserwowano, że walsartan zmniejszył UAE (wydalanie albumin z moczem) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do –19,1%), podczas gdy amlodypina spowodowała redukcję o zaledwie około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%), mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 17

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze krwi =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) podawanych przez 30 tygodni.¹⁸

Wyniki wykazały, że po 30 tygodniach nastąpiła znamienna redukcja UAE: o 36% w stosunku do wartości początkowych przy dawce walsartanu 160 mg (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% przy dawce walsartanu 320 mg (przedział ufności 95%: 31 do 54%). Na podstawie tych danych można stwierdzić, że walsartan w dawce 160-320 mg powoduje klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁹

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd działa głównie w nerkowym kanaliku II rzędu. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce dla jonu Cl-, co wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów.²⁰

Działanie hydrochlorotiazydu na gospodarkę elektrolitową jest dwukierunkowe:

• bezpośrednie – zwiększa wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych
• pośrednie – poprzez zmniejszenie objętości osocza, co prowadzi do wzrostu aktywności reninowej osocza, wydalania aldosteronu i potasu z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Ponieważ angiotensyna II jest mediatorem układu renina-aldosteron, jednoczesne podawanie walsartanu prowadzi do mniej wyraźnego zmniejszenia stężenia potasu w surowicy niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.²¹

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji, liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²²

Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²³

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną z tej samej populacji, liczącą 63 067 osób. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁴