Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu zostało dokładnie zbadane w przedklinicznych badaniach toksyczności. Oceniano efekty podawania tego połączenia u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, analizując wpływ na poszczególne układy i narządy.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej, które prowadzono na szczurach i małpach szerokonosych przez okres do sześciu miesięcy, nie znaleziono dowodów wykluczających stosowanie skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Obserwowane zmiany wynikały głównie z działania farmakologicznego walsartanu.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, przy czym efekt był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się jako:³

• Nefropatia z bazofilią – charakterystyczne zmiany strukturalne w tkance nerkowej
• Zwiększone stężenie mocznika w osoczu – wskazujące na upośledzenie filtracji nerkowej
• Podwyższone stężenie kreatyniny w osoczu – marker uszkodzenia funkcji nerek
• Zwiększone stężenie potasu w surowicy – zaburzenia gospodarki elektrolitowej
• Zwiększona objętość moczu i zmiany w zawartości elektrolitów – wskazujące na zaburzoną funkcję reabsorpcji

Te zmiany obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Efekty te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową wynikającą z działania farmakologicznego badanych substancji.⁴

U szczurów zastosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m². W przypadku małp szerokonosych dawki odpowiadały 0,3-krotności MRHD dla walsartanu i 1,2-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu.⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmiany wskaźników morfologii krwi, takie jak:⁶

• Spadek liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Te zmiany obserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁷

U szczurów dawki te odpowiadały 3,0-krotności MRHD dla walsartanu i 12-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. U małp szerokonosych zastosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m².⁸

Wpływ na układ pokarmowy

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Te dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu.⁹

Zmiany naczyniowe

Podawanie skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem doprowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawkach:¹⁰

• 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów
• 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych

Te dawki u szczurów odpowiadały 18-krotności MRHD dla walsartanu i 73-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. U małp szerokonosych dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu.¹¹

Obserwowane działania wydają się wynikać z farmakologicznego efektu dużych dawek walsartanu, który blokuje angiotensynę II hamującą uwalnianie reniny, co prowadzi do pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobny mechanizm obserwuje się w przypadku inhibitorów ACE. Efekty te nie mają jednak znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹²

Badania mutagenności i rakotwórczości

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było badane pod kątem potencjalnego działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów ani działania rakotwórczego, ponieważ nie wykazano interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak oddzielne badania dla każdej z substancji.¹³

Badania przeprowadzone oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały:¹⁴

• działania mutagennego dla obu substancji
• zdolności do powodowania uszkodzeń chromosomów dla obu substancji
• działania rakotwórczego dla walsartanu

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹⁵

• Niższej przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u młodych osobników
• Opóźnienia rozwoju – w tym wad rozwojowych małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹⁶

Podobne wyniki uzyskano podczas badań skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. W badaniach rozwoju embrionalnego/płodowego (Segment II) prowadzonych na tych gatunkach nie wykazano działania teratogennego skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem, zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było związane z toksycznym działaniem na organizm matki.¹⁷