Właściwości farmakokinetyczne leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka, 320 mg + 12,5 mg, w postaci tabletek powlekanych, zawiera dwie substancje czynne: walsartan (320 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników, zarówno w przypadku ich osobnego stosowania, jak i interakcji między nimi podczas terapii skojarzonej.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami leku

Podczas jednoczesnego podawania walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się pewne interakcje farmakokinetyczne. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% przy równoczesnym podawaniu z walsartanem. Natomiast właściwości farmakokinetyczne samego walsartanu nie ulegają istotnym zmianom podczas terapii skojarzonej. Mimo tej interakcji, połączenie obu substancji jest uzasadnione klinicznie, ponieważ badania kliniczne wykazały wyraźnie silniejsze działanie hipotensyjne terapii skojarzonej w porównaniu do działania osiąganego przez oddzielne podanie walsartanu, hydrochlorotiazydu lub placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenie substancji w surowicy (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie 2-4 godzin od momentu przyjęcia. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Obecność pokarmu ma wpływ na parametry farmakokinetyczne, zmniejszając ekspozycję na walsartan (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu osiąga podobne wartości, niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem, czy na czczo. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie wartości AUC związane z przyjmowaniem leku z posiłkiem nie przekłada się na osłabienie działania terapeutycznego. Z tego względu walsartan może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie wiąże się w znacznym stopniu z tkankami. Walsartan charakteryzuje się natomiast wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁴

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie – jedynie około 20% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w niskich stężeniach (poniżej 10% wartości AUC dla walsartanu). Warto podkreślić, że ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką eliminacji z fazami o okresach półtrwania t½α <1 h i t½ß około 9 h. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast drogą nerkową usuwane jest około 13% dawki. Walsartan wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a jego klirens nerkowy to 0,62 l/h (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Łączny okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest liniowy wzrost średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia, proporcjonalny do zastosowanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Przyjmowanie leku z pokarmem może wpływać na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jednak efekt ten ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd obecny w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Istotną cechą dystrybucji hydrochlorotiazydu jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie jego stężenie jest około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z organizmu głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje znaczących zmian w jego właściwościach kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje dwa mechanizmy: bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi, jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane wskazują na zmniejszenie klirensu układowego zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Valsartan + hydrochlorothiazide Krka nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR w zakresie 30-70 ml/min). Należy jednak zauważyć, że brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii.¹¹

Walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, nie może być usunięty podczas dializy. Natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie eliminowany tą metodą.¹²

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu. W przypadku występowania takich zaburzeń obserwuje się:

• zwiększenie średniego maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu
• zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC)
• zmniejszenie tempa wydalania z moczem

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano aż 8-krotne zwiększenie tego parametru. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁵