Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban (substancja czynna leku Treftenin) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jego skuteczność kliniczną i potencjalne zastosowania terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) między 3 a 4 godziną po podaniu doustnym.²

Istotną cechą apiksabanu jest fakt, że przyjmowanie go podczas posiłku nie wpływa na całkowitą ekspozycję (AUC) ani na maksymalne stężenie (Cmax) przy dawce 10 mg, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

W zakresie dawek do 10 mg apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową – ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do przyjętej dawki. Przy dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu i zmniejszoną dostępność biologiczną.⁴

Parametry ekspozycji apiksabanu charakteryzują się niewielką lub umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą (około 20% CV) i wewnątrzosobniczą (około 30% CV).⁵

Alternatywne metody podawania

Przeprowadzono badania oceniające biodostępność apiksabanu przy różnych metodach podawania:

• Podanie doustne rozkruszonych tabletek w zawiesinie wodnej – ekspozycja porównywalna do ekspozycji po podaniu całych tabletek⁶
• Podanie rozkruszonych tabletek z musem jabłkowym – wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu całych tabletek, lecz zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne⁷
• Podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy – po podaniu rozkruszonej tabletki 5 mg w zawiesinie z roztworem glukozy 5% (G5W) ekspozycja była podobna do obserwowanej przy standardowym podaniu doustnym⁸

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach.⁹

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban posiada kilka dróg eliminacji, co może wpływać na bezpieczeństwo jego stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności różnych narządów:¹⁰

• Około 25% podanej dawki apiksabanu jest wykrywane w postaci metabolitów, głównie w kale¹¹
• Wydalanie przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku¹²
• Dodatkowo występuje wydalanie z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową¹³

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, natomiast okres półtrwania około 12 godzin.¹⁴

Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• O-demetylację
• Hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego¹⁵

Metabolizm apiksabanu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450:

• Głównie przez CYP3A4/5
• W mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2¹⁶

Warto podkreślić, że apiksaban w postaci niezmienionej stanowi główny składnik związany z substancją czynną w ludzkim osoczu, a we krwi nie stwierdzono obecności żadnych czynnych metabolitów produktu.¹⁷

Apiksaban jest substratem dla białek transportowych: P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka sutka (BCRP).¹⁸

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 65. roku życia obserwuje się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie stwierdza się różnic w wartości Cmax.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu, jednak obserwuje się korelację między wzrostem ekspozycji na lek a spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny:²⁰

Zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa.²¹

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg, bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększała się o 36% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.²²

Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu zmniejszała wartość AUC o 14% u pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem w przypadku przedawkowania apiksabanu.²³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach porównujących pacjentów z łagodnymi (wynik 5-6 w skali Childa-Pugha, klasa A) i umiarkowanymi (wynik 7-8 w skali Childa-Pugha, klasa B) zaburzeniami czynności wątroby ze zdrowymi osobami nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg.²⁴

Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej.²⁵

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban jest o około 18% wyższa niż u mężczyzn.²⁶

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania I fazy nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów otrzymujących apiksaban były zgodne z wynikami badania I fazy.²⁷

Masa ciała

Masa ciała wpływa na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała > 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała < 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Powyższe porównania odnoszą się do pacjentów o masie ciała w zakresie 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 28}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) były oceniane po podaniu dawek w zakresie 0,5-50 mg.²⁹

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD obserwowana u pacjentów leczonych apiksabanem była zgodna z zależnością stwierdzoną u zdrowych osób.³⁰