Ryzyko krwawienia podczas leczenia apiksabanem

Pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają uważnej obserwacji pod kątem objawów krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia dużego krwawienia, podawanie apiksabanu należy natychmiast przerwać¹.

Chociaż rutynowa kontrola ekspozycji na apiksaban nie jest wymagana, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, nagły zabieg chirurgiczny) kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może okazać się pomocny w podejmowaniu decyzji terapeutycznych². Istotną informacją dla lekarzy jest dostępność specyficznego leku odwracającego działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa³.

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na znacząco zwiększone ryzyko krwawienia⁴. Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowania:

• Leków przeciwpłytkowych – ich stosowanie z apiksabanem zwiększa ryzyko krwawienia⁵
• Selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)⁶
• Niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego (ASA)⁷

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi⁸.

Stosowanie u pacjentów z migotaniem przedsionków otrzymujących leki przeciwpłytkowe

U pacjentów z migotaniem przedsionków kwalifikujących się do pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej konieczna jest dokładna ocena potencjalnych korzyści w stosunku do ryzyka krwawienia przed dołączeniem apiksabanu⁹. Badania kliniczne wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas terapii apiksabanem z 1,8% do 3,4% w skali roku¹⁰
• U pacjentów z OZW i/lub po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia zgodnie z kryteriami ISTH lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku¹¹

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez migotania przedsionków, ale z wieloma chorobami współistniejącymi, otrzymujących ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, apiksaban istotnie zwiększał ryzyko dużego krwawienia według kryteriów ISTH (5,13% vs 2,04% w skali roku w porównaniu z placebo)¹².

Szczególne populacje pacjentów obarczone dodatkowym ryzykiem

Pacjenci z udarem niedokrwiennym

Doświadczenie ze stosowaniem produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie chorych¹³.

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów¹⁴.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z zakrzepicą i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K¹⁵.

Postępowanie u pacjentów wymagających zabiegów chirurgicznych i inwazyjnych

Apiksaban należy odstawić przed planowanymi zabiegami w zależności od poziomu ryzyka krwawienia:

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem chirurgicznym lub inwazyjnym z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia¹⁶
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem z niskim ryzykiem krwawienia¹⁷

W przypadku pilnego zabiegu, który nie może być odroczony, należy starannie ocenić stosunek ryzyka krwawienia do pilności interwencji¹⁸. Leczenie apiksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu, gdy tylko pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto zadowalającą hemostazę¹⁹.

Ważne jest, aby u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem²⁰.

Należy unikać opóźnień w leczeniu przeciwzakrzepowym, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu, terapię należy wznowić możliwie jak najszybciej. Tymczasowe odstawienie leku z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych²¹.

Zastosowanie u pacjentów z zatorowością płucną

Apiksaban nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną (ZP), którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. Bezpieczeństwo i skuteczność leku w tych sytuacjach klinicznych nie zostały określone²².

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową są narażeni na podwyższone ryzyko zarówno powikłań zakrzepowo-zatorowych, jak i krwawień. Przed wdrożeniem apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP) u pacjentów onkologicznych należy dokładnie przeanalizować stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka²³.

Pacjenci ze szczególnymi stanami klinicznymi

Zaburzenia czynności nerek

Dane kliniczne wykazują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) stężenia apiksabanu w osoczu są zwiększone, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. W tej grupie chorych apiksaban należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności w leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP²⁴.

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w połączeniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zastosować zredukowaną dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę²⁵.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tych grupach pacjentów²⁶.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwawienia może być zwiększone. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u osób starszych ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawienia²⁷.

Pacjenci z małą masą ciała

Masa ciała poniżej 60 kg może być czynnikiem zwiększającym ryzyko krwawienia²⁸.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia²⁹. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby³⁰.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Childa-Pugha) apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności³¹. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby³².

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2× GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5× GGN. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej populacji chorych^{Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i P-gp}

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp), takie jak:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)³⁴

Wymienione leki mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, szczególnie w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek)³⁵.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%, co może skutkować zmniejszoną efektywnością leczenia i zwiększonym ryzykiem zakrzepicy³⁶.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp obowiązują następujące zalecenia:

• W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, apiksaban należy stosować z ostrożnością³⁷
• W leczeniu ZŻG i ZP apiksaban nie jest zalecany, gdyż jego skuteczność może być znacząco zmniejszona³⁸

Wpływ na badania laboratoryjne

Apiksaban wpływa na wyniki testów krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), co jest zgodne z mechanizmem działania leku. Zmiany wyników testów krzepnięcia obserwowane po zastosowaniu terapeutycznych dawek apiksabanu są jednak niewielkie i cechują się dużą zmiennością³⁹.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki powlekane produktu Treftenin zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴⁰.

Treftenin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”⁴¹.