Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące tyzanidyny, uzyskane w oparciu o konwencjonalne badania farmakologiczne, oceniające bezpieczeństwo stosowania, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku tyzanidyny.¹

Toksyczność ostra po podaniu dawki pojedynczej

Tyzanidyna charakteryzuje się niskim poziomem toksyczności ostrej. W badaniach z zastosowaniem pojedynczych dawek zaobserwowano objawy przedawkowania, które były bezpośrednio związane z działaniem farmakologicznym substancji czynnej leku. Objawy te były przewidywalne i pozostawały w zgodzie z mechanizmem działania tyzanidyny.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W ramach badania toksyczności trwającego 13 tygodni, szczurom podawano doustnie tyzanidynę w średnich dawkach dobowych wynoszących 1,7 mg/kg masy ciała, 8 mg/kg masy ciała oraz 40 mg/kg masy ciała. Głównie obserwowano objawy związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

• pobudzenie ruchowe
• zachowania agresywne
• drżenie mięśniowe
• drgawki

Wymienione objawy występowały przede wszystkim po zastosowaniu najwyższych badanych dawek leku.³

W badaniach przeprowadzonych na psach odnotowano zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg masy ciała i większych. Obserwacje te przeprowadzono podczas:

• 13-tygodniowego badania z zastosowaniem dawek dobowych 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. oraz 3 mg/kg mc. podawanych w postaci kapsułek
• 52-tygodniowego badania z zastosowaniem dawek dobowych 0,15 mg/kg mc., 0,45 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.

Uzyskane działanie farmakologiczne miało charakter nadmierny. Zaobserwowano również przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych. To zjawisko nie miało odzwierciedlenia w wynikach badań histopatologicznych, wskazuje jednak, że wątroba może być narządem potencjalnie zagrożonym działaniem toksycznym tyzanidyny.⁴

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania genotoksyczności tyzanidyny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, oraz próby cytogenetyczne nie wykazały potencjału genotoksycznego badanej substancji. Oznacza to, że tyzanidyna nie wykazuje działania mutagennego ani nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach na gryzoniach nie stwierdzono działania rakotwórczego tyzanidyny. Badania przeprowadzono na:

• szczurach otrzymujących dawki do 9 mg/kg masy ciała/dobę w pożywieniu
• myszach otrzymujących dawki do 16 mg/kg masy ciała/dobę w pożywieniu

Żadna z badanych dawek nie wykazała potencjału karcynogennego.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach oceniających wpływ tyzanidyny na reprodukcję stwierdzono, że:

• Nie wykazano działania embriotoksycznego u szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg/dobę
• Nie wykazano działania embriotoksycznego u królików po podaniu dawki 30 mg/kg/dobę

Zaobserwowano jednak, że zastosowanie wyższych dawek w zakresie od 10 mg do 30 mg u samic szczurów spowodowało przedłużenie czasu trwania ciąży. Ponadto, stwierdzono zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju. Samice otrzymujące te dawki wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz działania uspokajającego, co jest zgodne z farmakologicznym profilem działania tyzanidyny.⁷