Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tizanor

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego tyzanidyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku w różnych aspektach.¹

Toksyczność ostra po podaniu dawki pojedynczej

Tyzanidyna charakteryzuje się niską toksycznością ostrą w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Obserwowane objawy przedawkowania były bezpośrednio związane z działaniem farmakologicznym substancji czynnej produktu leczniczego.²

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

W 13-tygodniowym badaniu toksyczności przewlekłej przeprowadzonym na szczurach, którym podawano doustnie tyzanidynę w średnich dawkach dobowych wynoszących 1,7 mg/kg m.c., 8 mg/kg m.c. oraz 40 mg/kg m.c., zaobserwowano głównie objawy związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wśród tych objawów występowały: pobudzenie ruchowe, agresja, drżenie oraz drgawki. Symptomy te pojawiały się przede wszystkim po zastosowaniu największych dawek leku.³

W badaniach na psach zmiany w EKG oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy obserwowano po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg m.c. i większych. Tyzanidynę podawano psom w następujących schematach badawczych:

• 13-tygodniowe badanie z zastosowaniem dawek dobowych 0,3 mg/kg m.c., 1 mg/kg m.c. oraz 3 mg/kg m.c. w postaci kapsułek
• 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem dawek dobowych 0,15 mg/kg m.c., 0,45 mg/kg m.c. i 1,5 mg/kg m.c.

Uzyskane działanie farmakologiczne miało charakter nadmierny. Dodatkowo zaobserwowano przemijające zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg m.c. i większych. Chociaż zmiany te nie miały odzwierciedlenia w wynikach badań histopatologicznych, wskazują one, że wątroba może być narządem potencjalnie zagrożonym działaniem tyzanidyny.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności tyzanidyny zarówno in vitro jak i in vivo, w tym próby cytogenetyczne, nie wykazały potencjału genotoksycznego tej substancji.⁵

W badaniach potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano tyzanidynę w pożywieniu, nie zaobserwowano działania karcynogennego. Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły:

• Dla szczurów – do 9 mg/kg m.c./dobę
• Dla myszy – do 16 mg/kg m.c./dobę

Wyniki tych badań potwierdzają brak potencjału rakotwórczego tyzanidyny.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu tyzanidyny na reprodukcję nie stwierdzono działania embriotoksycznego u:

• Szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg/dobę
• Królików po podaniu dawki 30 mg/kg/dobę

Jednakże przy zastosowaniu wyższych dawek u szczurów, mieszczących się w zakresie od 10 mg/kg do 30 mg/kg, zaobserwowano szereg negatywnych skutków:

• Przedłużenie ciąży u samic
• Zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa
• Opóźnienie rozwoju potomstwa

Samice szczurów otrzymujące te wysokie dawki wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz uspokojenia, co jest bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem tyzanidyny.⁷