Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru

Ocena bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w warunkach przedklinicznych obejmuje szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych i innych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej przed wprowadzeniem jej do stosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa tikagreloru i jego głównego metabolitu u ludzi.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru i jego głównego metabolitu, oceniające bezpieczeństwo farmakoterapii, obejmowały analizę toksyczności zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Dodatkowo wykonano badania oceniające potencjalną genotoksyczność. Wyniki tych badań nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi podczas stosowania tikagreloru.²

W trakcie badań toksykologicznych u kilku gatunków zwierząt, przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Efekt ten został również opisany jako działanie niepożądane w badaniach klinicznych u ludzi.³

Badania karcynogenności

W badaniach długoterminowych u samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) oraz zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. Dokładna analiza mechanizmów tych zjawisk wykazała, że:⁴

• Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów.⁵
• Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie.⁶

Ze względu na zidentyfikowane mechanizmy związane z fizjologią gryzoni, uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania dotyczące wpływu tikagreloru na rozwój płodów i rozmnażanie przeprowadzono na szczurach i królikach. Wyniki tych badań wykazały:⁸

1. U szczurów:
   • Niewielkie nieprawidłowości rozwojowe u płodów przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1)⁹
   • Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone)¹⁰
   • Nie zaobserwowano wpływu na całkowitą płodność u samców i samic szczurów¹¹
2. U królików:
   • Niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5)¹²

Badania na obu gatunkach (szczury i króliki) wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie, objawiające się:¹³

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową
• Opóźnionym wzrostem potomstwa

Badania farmakokinetyczne i laktacja

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie. Badania te wykazały, że zarówno sama substancja czynna (tikagrelor), jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Ta informacja ma istotne znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka stosowania tikagreloru w okresie karmienia piersią u ludzi.¹⁴