Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Tigrix, jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz słabym inhibitorem P-gp, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹

Wpływ produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Interakcje tikagreloru z innymi produktami leczniczymi mogą znacząco zmieniać jego stężenie w osoczu, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania. Szczególnie istotne są interakcje z substancjami wpływającymi na metabolizm tikagreloru poprzez układ enzymatyczny CYP3A4.²

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 (m.in. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) znacząco wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Na przykład jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Z uwagi na to silne inhibitory CYP3A4 są przeciwwskazane w terapii skojarzonej z tikagrelorem.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tikagreloru. Diltiazem stosowany jednocześnie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie, ale mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.⁴

Należy również zwrócić uwagę na interakcję tikagreloru z sokiem grejpfrutowym. Codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml) prowadzi do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor, chociaż u większości pacjentów nie jest to klinicznie istotne.⁵

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Ryfampicyna stosowana równocześnie z tikagrelorem zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie zmienia się, ale jego AUC ulega redukcji o 46%. Podobnego efektu można spodziewać się po zastosowaniu innych induktorów CYP3A, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Z uwagi na możliwość obniżenia skuteczności terapeutycznej tikagreloru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁶

Inhibitory P-gp i CYP3A

Cyklosporyna, będąca zarówno inhibitorem P-gp, jak i CYP3A, przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem (600 mg) powoduje 2,3-krotne zwiększenie Cmax i 2,8-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Ponadto, w obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax maleje o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które również mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli leczenie skojarzone jest nieuniknione, należy zachować szczególną ostrożność.⁷

Inne interakcje farmakokinetyczne

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jednakże, jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

Szczególnie istotna jest interakcja tikagreloru z morfiną u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS). Obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit, przy jednoczesnym stosowaniu z morfiną (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. W przypadku gdy nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Tikagrelor, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może wpływać na farmakokinetykę substancji metabolizowanych przez ten enzym, co może prowadzić do klinicznie istotnych interakcji.¹⁰

Wpływ na statyny

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Należy rozważyć potencjalne ryzyko działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawce większej niż 40 mg na dobę. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może podobnie oddziaływać na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹¹

W przypadku atorwastatyny, jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się jednak, że nie jest to istotne klinicznie. W badaniu PLATO 93% pacjentów przyjmowało różne statyny bez zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego z tej interakcji.¹²

Nie można wykluczyć podobnego wpływu tikagreloru na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Z uwagi na status tikagreloru jako umiarkowanego inhibitora CYP3A4, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu).¹³

Wpływ na substraty P-gp

Tikagrelor wpływa na farmakokinetykę substratów P-gp. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa natomiast na parametry farmakokinetyczne tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna.¹⁴

W przypadku cyklosporyny stwierdzono, że tikagrelor nie wpływa na jej stężenie we krwi. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁵

Wpływ na substraty CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów metabolizowanych przez izoenzym CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁶

Interakcja z rozuwastatyną

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy.¹⁷

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁸

Interakcje z lekami wywołującymi bradykardię

Ze względu na obserwowane podczas stosowania tikagreloru, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków, w tym ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, które były podawane przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących. Dodatkowo stosowano krótkotrwale heparynę, heparynę drobnocząsteczkową i dożylne inhibitory GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.²⁰

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²¹

Ze względu na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i citalopramu) nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania SSRIs z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²²

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z tikagrelorem wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może wpływać na metabolizm leków przez układ enzymatyczny CYP3A4, co może potencjalnie modyfikować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru. Dodatkowo, ponieważ zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na funkcję płytek krwi, ich jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawień.

Podczas terapii tikagrelorem zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu, a w przypadku przewlekłego stosowania leku należy unikać jednoczesnego spożywania znacznych ilości alkoholu, aby nie zwiększać ryzyka działań niepożądanych. Pacjenci powinni być świadomi, że alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru, co w połączeniu z jego potencjalnym wpływem na wątrobę może prowadzić do niekorzystnych skutków zdrowotnych.

Tabela interakcji z tikagrelorem