Właściwości farmakokinetyczne
Tigrix 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru – podstawy teoretyczne

Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, co oznacza, że ekspozycja na substancję czynną oraz jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest proporcjonalna do zastosowanej dawki w zakresie do 1260 mg. Jest to istotna cecha, ponieważ pozwala na przewidywalne zwiększanie efektu terapeutycznego wraz ze wzrostem dawki leku.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru charakteryzuje się wysoką szybkością, z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Podobnie szybko zachodzi przemiana do głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również wykazującego aktywność farmakologiczną), którego mediana t_max wynosi około 2,5 godziny.²

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru u zdrowych ochotników na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. W przypadku aktywnego metabolitu, współczynniki w stosunku do substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo zbliżona do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg mediana C_max wynosi 391 ng/ml, a mediana AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg parametry te wynoszą odpowiednio: C_max 627 ng/ml i AUC 6255 ng*h/ml.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% oraz zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając jednak na C_max tikagreloru i AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp), co ma znaczenie dla transportu przez błony biologiczne.⁶

Warto podkreślić, że tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, charakteryzuje się biodostępnością porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC jak i C_max. Jedyna różnica dotyczy wczesnej ekspozycji (0,5-1 godziny po podaniu), która jest większa dla tabletek rozgniecionych, podczas gdy profil stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin) pozostaje zasadniczo identyczny.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w bardzo wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%), co może wpływać na ich dostępność i interakcje z innymi lekami.^99,0%).”>8

Biotransformacja

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie, co ma istotne znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych tą drogą.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, wykazuje również aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie stwierdzono jego wiązanie z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na ten aktywny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% w kale i 26,5% w moczu. Warto podkreślić, że odzyskany tikagrelor i jego aktywny metabolit w moczu stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje na minimalny udział wydalania nerkowego w niezmienionej postaci.¹¹

Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla aktywnego metabolitu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹³

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁴

W badaniu HESTIA analizowano parametry farmakokinetyczne u 3 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do poniżej 18 lat, podzielonych na grupy wagowe: ≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg oraz >48 kg. Pacjentom podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie wartości AUC wahały się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>15}

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na aktywny metabolit było o około 17% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Tigrix" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%).¹⁸

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne z efektem obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²⁰

Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.²¹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów.²²

Różnice etniczne i rasowe

Parametry farmakokinetyczne tikagreloru wykazują istotne zróżnicowanie w zależności od pochodzenia etnicznego i rasy pacjentów:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.²³
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁴
• W badaniach wśród Japończyków obserwowano większe o około 40% (20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.²⁵
• U pacjentów rasy latynoskiej narażenie było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej.²⁶