Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ticagrelor MSN 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ticagrelor MSN

Przedstawione poniżej informacje dotyczą przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru, substancji czynnej preparatu Ticagrelor MSN. Dane te pochodzą z kompleksowych badań farmakologicznych i toksykologicznych przeprowadzonych zarówno dla samego tikagreloru, jak i jego głównego metabolitu. ¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa tikagreloru i jego głównego metabolitu oraz badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także ocena potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka występowania działań niepożądanych u ludzi. ²

Obserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, co koresponduje z danymi z obserwacji klinicznych u ludzi. ³

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niektórych nowotworów u zwierząt laboratoryjnych. U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, stwierdzono zwiększenie liczby przypadków gruczolakoraków macicy oraz gruczolaków wątroby. ⁴

Analizując mechanizmy powstawania tych zmian nowotworowych ustalono, że:

• Guzy macicy u szczurów powstawały prawdopodobnie w wyniku zaburzenia równowagi hormonalnej, co jest specyficznym mechanizmem dla tego gatunku. ⁵
• Gruczolaki wątroby wynikały najprawdopodobniej ze specyficznego dla gryzoni zwiększenia aktywności enzymatycznej w wątrobie. ⁶

Na podstawie tych obserwacji i zidentyfikowanych mechanizmów powstawania zmian nowotworowych, które są charakterystyczne dla badanych gatunków zwierząt, uważa się za mało prawdopodobne, aby rakotwórczość obserwowana w badaniach na gryzoniach miała znaczenie kliniczne dla ludzi. ⁷

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań wpływu tikagreloru na rozwój zarodkowy i płodowy oraz na funkcje rozrodcze u zwierząt laboratoryjnych. Wykazano następujące efekty:

Wpływ na rozwój płodowy

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). ⁸
• U płodów królików stwierdzono niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, które jednak nie wykazywały toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5). ⁹

Wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój postnatalny

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic ¹⁰
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków ¹¹
• Mniejszą wagę urodzeniową potomstwa ¹²
• Opóźniony wzrost po urodzeniu ¹³

Podawanie tikagreloru samicom szczurów powodowało nieregularne cykle (w większości wydłużone), nie wpływało jednak na całkowitą płodność zarówno u samców jak i samic szczurów. ¹⁴

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem radioaktywnie znakowanego tikagreloru wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. ¹⁵ Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące tikagreloru wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Zaobserwowane efekty nowotworowe u zwierząt laboratoryjnych wiążą się ze specyficznymi dla gatunku mechanizmami i najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla ludzi. Zidentyfikowano potencjalne ryzyko toksycznego wpływu na rozród, jednak przy zachowaniu odpowiednich marginesów bezpieczeństwa. Wykazano przenikanie substancji czynnej i jej metabolitów do mleka, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.