Właściwości farmakokinetyczne
Ticagrelor MSN 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na lek i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie do 1260 mg. Parametry farmakokinetyczne tikagreloru obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, przy czym obserwuje się pewne różnice w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie tikagreloru

Tikagrelor podlega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając medianę czasu do maksymalnego stężenia (tmax) w osoczu po około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, powstaje szybko z tikagreloru, z medianą tmax wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 529 ng/mL, a pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/mL. Współczynniki metabolitu w stosunku do substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). W badaniu PEGASUS, według analizy farmakokinetyki populacyjnej, stwierdzono, że w stanie stacjonarnym tikagreloru w dawce 60 mg mediana Cmax wynosiła 391 ng/mL, a AUC 3801 ng*h/mL, natomiast dla dawki 90 mg Cmax osiągało 627 ng/mL, a AUC 6255 ng*h/mL.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi około 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie Cmax aktywnego metabolitu o 22%, jednak nie wpływa na Cmax tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC, jak i Cmax. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) jest większa po zastosowaniu rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą niż po podaniu tabletki w całości, przy czym profil stężeń w późniejszym czasie (2-48 godzin) jest zasadniczo identyczny.⁶

Dystrybucja tikagreloru

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu (>99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego. ^99,0%).”>7

Biotransformacja tikagreloru

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie.⁸

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest również farmakologicznie aktywny, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wykazano jego wiązanie z płytkowym receptorem ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na aktywny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.⁹

Eliminacja tikagreloru

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% w kale i 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tych związków.¹⁰

Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla aktywnego metabolitu około 8,5 godziny.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) oraz na jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne i nie zaleca się dostosowywania dawki.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 oceniano farmakokinetykę tikagreloru u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, podzielonych na trzy grupy wagowe: ^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>13}

• ≥12 do ≤24 kg – dawka 15 mg dwa razy na dobę
• >24 do ≤48 kg – dawka 30 mg dwa razy na dobę
• >48 kg – dawka 45 mg dwa razy na dobę

W badaniu stosowano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/mL do 1458 ng*h/mL, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/mL do 206 ng/mL.¹⁴

Płeć

U kobiet obserwuje się większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na tikagrelor jest około 20% mniejsze, natomiast narażenie na aktywny metabolit około 17% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

W przypadku pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobny wzrost ekspozycji (o 49% dla AUC i 61% dla Cmax) obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą, co wskazuje, że lek nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit zwiększała się w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, Cmax o 17-36%). Niezależnie od dializy, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek krwi było podobne u pacjentów z krańcową chorobą nerek i u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z tej samej grupy, jednak działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁸

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie są również dostępne informacje na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Różnice rasowe

Parametry farmakokinetyczne tikagreloru wykazują zróżnicowanie etniczne:²⁰

W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej.²¹