Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tikagreloru

W praktyce klinicznej stosowanie tikagreloru wymaga szczególnej uwagi ze względu na jego mechanizm działania i potencjalne ryzyko dla określonych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku przeciwpłytkowego oraz środków ostrożności, które należy podjąć w trakcie terapii¹.

Ryzyko krwawień

Decyzja o włączeniu tikagreloru wymaga dokładnej analizy stosunku korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym do ryzyka powikłań krwotocznych. Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów²:

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub ze zwiększonym ryzykiem urazu³
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed przyjęciem tikagreloru⁴

Należy podkreślić, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby⁵.

Dwulekowa terapia przeciwpłytkowa i ryzyko krwawień

W randomizowanych badaniach klinicznych (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), u których wykonano zabieg PCI z użyciem stentu uwalniającego lek, wykazano, że odstawienie kwasu acetylosalicylowego (ASA) po 3 miesiącach dwulekowej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA zmniejszyło ryzyko krwawienia. Kontynuacja monoterapii tikagrelorem przez kolejne 9-12 miesięcy nie zwiększyła ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją dwulekowej terapii przeciwpłytkowej⁶.

Decyzja o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji podawania tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna być podjęta na podstawie indywidualnej oceny klinicznej, uwzględniającej zarówno ryzyko krwawienia, jak i ryzyko zdarzeń zakrzepowych⁷.

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku wystąpienia krwawienia u pacjenta przyjmującego tikagrelor należy pamiętać, że⁸:

• Transfuzja płytek krwi nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie klinicznie korzystna u pacjentów z krwawieniami
• Desmopresyna stosowana wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, więc jej skuteczność w leczeniu krwawień jest wątpliwa
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa może zwiększać hemostazę⁹

Po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia można ponownie rozważyć włączenie tikagreloru¹⁰.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci powinni informować lekarzy i stomatologów o stosowaniu tikagreloru przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub wprowadzeniem nowych leków¹¹.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem obserwowano więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli lek odstawiano jeden dzień przed zabiegiem. Jednak przy przerwaniu leczenia na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach¹².

W przypadku planowego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem¹³.

Pacjenci po udarze mózgu

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem maksymalnie przez 12 miesięcy (badanie PLATO). Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tych pacjentów powyżej roku¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby doświadczenie kliniczne jest ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności¹⁵.

Ryzyko incydentów bradykardii

Monitorowanie EKG metodą Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania, w większości bezobjawowych, pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem¹⁶.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując tikagrelor u następujących pacjentów¹⁷:

• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii
• Pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego bez rozrusznika
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
• Pacjenci, u których występują omdlenia związane z bradykardią

Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych działań niepożądanych przy jednoczesnym podawaniu z jednym lub więcej lekami wywołującymi bradykardię (beta-adrenolityki, antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz digoksyna)¹⁸.

W badaniu PLATO u pacjentów stosujących tikagrelor częściej obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie OZW niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel. Zwiększenie liczby pauz komorowych było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, ale nie stwierdzono niepożądanych konsekwencji klinicznych (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca)²⁰.

Duszność

Pacjenci leczeni tikagrelorem mogą zgłaszać występowanie duszności, która zwykle ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku²¹.

U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów²².

Mechanizm powstawania duszności nie został w pełni wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli pacjent źle znosi ten stan²³.

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychania Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia ośrodkowego bezdechu sennego należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną²⁴.

Funkcja nerek

Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny, choć mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną²⁵.

U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze szczególnym uwzględnieniem²⁶:

• Pacjentów w wieku ≥ 75 lat
• Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów stosujących leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Kwas moczowy

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie²⁷.

Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową²⁸.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona²⁹:

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy³⁰.

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT)³¹.

Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Dla właściwej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT konieczne są informacje o równoczesnym leczeniu tikagrelorem³².

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, uwzględniając zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem³³.

Dawka podtrzymująca kwasu acetylosalicylowego

Na podstawie obserwacji z badania PLATO stwierdzono zależność pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg)^{Przedwczesne przerwanie leczenia}

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, w tym tikagrelorem, może skutkować zwiększonym ryzykiem³⁵:

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału mięśnia sercowego
• Udaru mózgu spowodowanego chorobą podstawową

Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia tikagrelorem i innymi lekami przeciwpłytkowymi.