Interakcje leku
Ticagrelor MSN 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Ponadto jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz słabym inhibitorem P-gp, co może zwiększać narażenie na substraty P-gp.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne podawanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobne działanie przewiduje się dla innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – diltiazem stosowany jednocześnie z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie, przy zmniejszeniu Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 mL). U większości pacjentów to zwiększenie ekspozycji prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny z tikagrelorem zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu pozostaje bez zmian, a jego AUC zmniejsza się o 46%. Inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) prawdopodobnie również zmniejszają ekspozycję na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego nie jest zalecane.⁵

Inne interakcje farmakokinetyczne

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) w dawce 600 mg podawana jednocześnie z tikagrelorem zwiększa 2,3-krotnie Cmax tikagreloru i 2,8-krotnie AUC. AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cmax maleje o 15%. Brak danych na temat jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność.⁶

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁷

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji o 35%). Ta interakcja prawdopodobnie związana jest z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁸

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne podawanie tikagreloru i symwastatyny zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz powoduje zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-3-krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę może spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny, co należy uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści takiego skojarzenia. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.⁹

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobny wzrost AUC i Cmax obserwuje się dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Takie zwiększenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.¹⁰

Nie można wykluczyć podobnego wpływu tikagreloru na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Warto jednak podkreślić, że w badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% spośród wszystkich uczestników nie odnotowano problemów z bezpieczeństwem związanych ze stosowaniem statyn.¹¹

Ze względu na to, że tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ może zwiększać ekspozycję na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu tikagreloru, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa na parametry farmakokinetyczne tikagreloru i jego czynnego metabolitu. W związku z powyższym, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna, z tikagrelorem.¹³

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie przeprowadzono badań wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i prawdopodobnie nie zaburza metabolizmu leków zależnych od tego izoenzymu, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁵

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) oraz rabdomiolizy.¹⁶

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, natomiast nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi przypadkami (zwykle bezobjawowymi) pauz komorowych i bradykardii, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub większą liczbą produktów leczniczych wywołujących bradykardię (96% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki, 33% – antagonistów wapnia: diltiazem i werapamil, 4% – digoksynę).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi lekami, w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny stosowanymi długoterminowo w leczeniu chorób współistniejących, a także krótkoterminowo z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania wymienionych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne.²⁰

Ze względu na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertraliny i citalopramu) nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie tikagreloru wymaga szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania przeciwpłytkowego i zwiększone ryzyko krwawień. Alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru poprzez kilka mechanizmów:

• Alkohol sam w sobie wykazuje działanie hamujące na funkcję płytek krwi, co w połączeniu z działaniem tikagreloru może prowadzić do nasilenia efektu przeciwpłytkowego²²
• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy poprzez modyfikację aktywności enzymów CYP3A4, co potencjalnie może zmieniać stężenie tikagreloru we krwi
• Alkohol rozszerza naczynia krwionośne i może nasilać potencjalne działania niepożądane tikagreloru związane z układem sercowo-naczyniowym

Pacjenci przyjmujący tikagrelor powinni być świadomi, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawień, zwłaszcza u osób z innymi czynnikami ryzyka krwawienia. Zaleca się zachowanie umiaru w spożywaniu alkoholu lub całkowitą abstynencję podczas terapii tikagrelorem, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.