Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz profilem farmakodynamicznym, które determinują jej skuteczność kliniczną w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y12, który charakteryzuje się odwracalnym wiązaniem z receptorem. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpłytkowych, tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP z receptorem, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y12 blokuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP.²

Ponieważ płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych miażdżycy, wykazano, że hamowanie ich czynności przez tikagrelor zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego (MI) czy udar mózgu.³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ang. Equilibrative Nucleoside Transporter 1, ENT-1). Udokumentowano, że tikagrelor nasila następujące działania zależne od adenozyny u zdrowych ochotników i pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW):⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• Hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• Duszność

Należy podkreślić, że związek między obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a klinicznymi punktami końcowymi (jak zachorowalność i śmiertelność) nie został jeszcze jednoznacznie określony.⁵

Profil farmakodynamiczny

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową otrzymujących kwas acetylosalicylowy, tikagrelor wykazuje średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41% już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg. Maksymalny efekt IPA wynoszący 89% jest osiągany po 2-4 godzinach i utrzymuje się przez 2-8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwuje się już po 2 godzinach od podania leku.⁶

Koniec działania

W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, gdy lek zostaje odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.⁷

Dane dotyczące zmiany terapii

Przejście z leczenia klopidogrelem w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Istotne jest, że pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą głównie z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁹

• PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – badanie porównujące tikagrelor z klopidogrelem, oba leki podawane w skojarzeniu z ASA (kwasem acetylosalicylowym) i innymi standardowymi metodami leczenia.
• PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – badanie porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA.

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub poddawani zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) bądź pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁰

Wyniki skuteczności klinicznej

Tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA wykazał wyższą skuteczność niż klopidogrel (75 mg na dobę) w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica w skuteczności wynikała głównie z redukcji liczby zgonów sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.¹¹

W badaniu PLATO pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (możliwa była dawka 600 mg u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg.¹²

Korzystny efekt terapeutyczny tikagreloru zaobserwowano już we wczesnym okresie leczenia (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu). Co istotne, skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały 12-miesięczny okres obserwacji, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analiza liczby pacjentów wymagających leczenia (NNT) wykazała, że zastosowanie tikagreloru zamiast klopidogrelu u 54 pacjentów z OZW zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Wyższa skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem była obserwowana w sposób spójny w wielu podgrupach pacjentów, co potwierdza uniwersalność korzyści terapeutycznych. Korzyści te były widoczne niezależnie od:¹⁵

• Masy ciała
• Płci
• Obecności cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych
• Przebytego udaru niezwiązanego z krwotokiem
• Wcześniejszej rewaskularyzacji
• Równoczesnego stosowania heparyny
• Leczenia inhibitorami GpIIb/IIIa
• Stosowania inhibitorów pompy protonowej

Korzyści z leczenia tikagrelorem były również niezależne od ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA) oraz planowanego w momencie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjnego lub zachowawczego).¹⁶

Różnice regionalne w skuteczności

Stwierdzono pewne różnice w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% ogółu badanej populacji i gdzie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).¹⁷

Analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek tej różnicy z dawką ASA stosowaną w poszczególnych regionach. Obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zaleca się, aby dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem wynosiły 75-150 mg.¹⁸

Skuteczność w głównych podgrupach klinicznych

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i w grupie pacjentów ze STEMI. W związku z tym, produkt leczniczy Ticagrelor MSN w dawce 90 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA w małej dawce jest wskazany u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), niezależnie od zastosowanej metody leczenia:¹⁹

• Leczenia farmakologicznego
• Przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)
• Pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)