Właściwości farmakokinetyczne
Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne tiotepy

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Thiotepa Fresenius Kabi, zawierającego substancję czynną tiotepę. Preparat dostępny jest w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji o zawartości 15 mg lub 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w odpowiedniej ilości wody do wstrzykiwań, produkt zawiera 10 mg tiotepy na mililitr roztworu (10 mg/ml).¹

Wchłanianie

Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego charakteryzuje się niepewnością ze względu na niestałą kwasowość środowiska, co wyklucza możliwość doustnego podawania tego preparatu.²

Dystrybucja

Tiotepa charakteryzuje się wysoką lipofilnością. Po dożylnym podaniu leku stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest znacząca i mieści się w zakresie od 40,8 L/m² do 75 L/m², co wskazuje na dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Co istotne, objętość dystrybucji wydaje się być niezależna od podanej dawki leku.³

Wiązanie tiotepy z białkami osocza jest stosunkowo niskie – frakcja niezwiązana stanowi 70-90%. Odnotowano nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami oraz minimalne wiązanie z albuminami, wynoszące 10-30%.⁴

Ważnym aspektem dystrybucji tiotepy jest jej zdolność do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po podaniu dożylnym, ekspozycja OUN na lek jest niemal identyczna jak ta obserwowana w osoczu. Średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Warto zauważyć, że stężenia TEPA (pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy) zarówno w OUN, jak i w osoczu przewyższają stężenia związku macierzystego.⁵

Metabolizm

Metabolizm tiotepy zachodzi szybko i intensywnie w wątrobie. Metabolity leku można wykryć w moczu już w ciągu 1 godziny od infuzji. Metabolity tiotepy również posiadają właściwości alkilujące, jednakże ich dokładny udział w aktywności przeciwnowotworowej związku macierzystego pozostaje niewyjaśniony.⁶

Głównym szlakiem metabolicznym tiotepy jest desulfuryzacja oksydacyjna zachodząca przy udziale enzymów cytochromu P450, szczególnie izoenzymów CYP2B i CYP3A. W wyniku tego procesu powstaje główny aktywny metabolit – TEPA (trietylenofosforamid). Łączna ilość wydalonej tiotepy i jej zidentyfikowanych metabolitów stanowi 54-100% całkowitej aktywności alkilującej, co sugeruje obecność innych, jeszcze niezidentyfikowanych metabolitów o właściwościach alkilujących.⁷

W metabolizmie tiotepy uczestniczą również procesy związane z koniugacją z glutationem (GSH). Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N-acetylocysteiny powstają koniugaty GSH, cysteinyloglicyny i cysteiny. Te metabolity nie są wykrywane w moczu i prawdopodobnie są wydalane z żółcią lub szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.⁸

Eliminacja

Eliminacja tiotepy charakteryzuje się całkowitym klirensem wahającym się od 11,4 do 23,2 L/h/m². Okres półtrwania leku w organizmie wynosi od 1,5 do 4,1 godziny.⁹

Wszystkie zidentyfikowane metabolity tiotepy: TEPA, monochlorotepa i kompleks tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średni odzysk tiotepy i jej metabolitów w moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego leku i monochlorotepa oraz 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość

Dotychczasowe badania nie potwierdziły jednoznacznie występowania nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku stosowania dużych dawek tiotepy.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne sugerują, że profil farmakokinetyczny dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się istotnie od profilu obserwowanego u dzieci otrzymujących 75 mg/m² powierzchni ciała lub u dorosłych pacjentów otrzymujących podobne dawki leku.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dotąd badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie, brak jest danych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy, co może być istotne z uwagi na intensywny metabolizm wątrobowy tego leku.¹⁴