Właściwości farmakodynamiczne
Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg

Mechanizm działania tiotepy

Tiotepa to wieloczynny środek cytotoksyczny, który chemicznie i farmakologicznie jest spokrewniony z iperytem azotowym. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej do leków alkilujących (kod ATC: L01AC01). Działanie radiomimetyczne tiotepy opiera się na mechanizmie uwalniania rodników imin etylenowych, które powodują uszkodzenia DNA podobne do tych obserwowanych w radioterapii. Proces ten obejmuje alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania między podstawą purynową a cukrem oraz uwolnienie alkilowanej guaniny.¹

Zastosowanie kliniczne w leczeniu kondycjonującym

Tiotepa jest kluczowym składnikiem w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Leczenie kondycjonujące ma na celu redukcję liczby komórek nowotworowych, a w idealnym przypadku całkowitą eradykację choroby. Ze względu na silne właściwości mieloablacyjne, tiotepa prowadzi do ablacji szpiku, a jej toksyczność ograniczająca dawkę pozwala na znaczące zwiększenie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych. Jest to szczególnie istotne w przeszczepieniach allogenicznych, gdzie leczenie kondycjonujące musi zapewnić wystarczającą immunosupresję i ablację szpiku, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu.²

Tiotepa jako środek alkilujący wykazuje największe zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Dzięki brakowi toksyczności pozaszpikowej, nawet przy zwiększeniu dawki powyżej dawki mielotoksycznej, lek ten jest stosowany od dziesięcioleci w kombinacji z innymi chemioterapeutykami w schematach przygotowawczych przed autologicznym i allogenicznym HPCT.³

Skuteczność kliniczna w różnych typach przeszczepień

Autologiczne HPCT u dorosłych pacjentów

Wyniki kliniczne potwierdzają skuteczność tiotepy w schematach kondycjonujących przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów. Skuteczność ta została udokumentowana w leczeniu zarówno chorób układu krwiotwórczego, jak i guzów litych.⁴

Choroby układu krwiotwórczego

W leczeniu chorób układu krwiotwórczego z zastosowaniem tiotepy w schematach kondycjonujących przed autologicznym HPCT obserwowano następujące wyniki kliniczne:

• Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi około 43% po pięciu latach, co potwierdza skuteczność schematów zawierających tiotepę w tej grupie pacjentów.⁵
• Wskaźniki nawrotu choroby: We wszystkich schematach kondycjonujących zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku. W niektórych schematach nawroty po pięciu latach były niższe niż 60%, co uznano za potwierdzenie skuteczności terapii.⁶
• Przeżycie ogólne (OS): Wskaźniki przeżycia ogólnego wynosiły od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.⁷
• Śmiertelność związana z leczeniem (RRM): Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%-29%.⁸
• Śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo zastosowanych schematów leczenia.⁹

Guzy lite u dorosłych

W leczeniu guzów litych przy zastosowaniu tiotepy w schematach kondycjonujących przed autologicznym HPCT obserwowano następujące wyniki kliniczne:

• Przeżycie wolne od choroby (DFS): Dane z okresów obserwacji dłuższych niż rok potwierdzają skuteczność schematów zawierających tiotepę w leczeniu pacjentów z guzami litymi.¹⁰
• Wskaźniki nawrotu choroby: We wszystkich schematach kondycjonujących zawierających tiotepę obserwowano mniej niż 60% nawrotów po ponad roku. W niektórych badaniach wykazano 35% nawrotów po 5 latach i 45% po 6 latach.¹¹
• Przeżycie ogólne (OS): Wskaźniki przeżycia ogólnego wynosiły od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy.¹²
• Śmiertelność związana z leczeniem (RRM): Wykazano wartości RRM od 0% do 2%.¹³
• Śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo zastosowanych schematów leczenia.¹⁴

Allogeniczne HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego

W allogenicznych przeszczepieniach komórek macierzystych układu krwiotwórczego u dorosłych pacjentów z chorobami hematologicznymi zaobserwowano następujące wyniki przy zastosowaniu schematów z tiotepą:

• Wskaźniki przeszczepienia: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92-100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Schematy z tiotepą skutecznie prowadzą więc do ablacji szpiku kostnego.¹⁵
• Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD): We wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GVHD w stopniu III-IV były niskie, w zakresie od 4% do 24%.¹⁶
• Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane po okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok i sięgających 5 lat potwierdzają skuteczność schematów z tiotepą w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.¹⁷
• Wskaźniki nawrotu choroby: We wszystkich schematach kondycjonujących zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów, a w niektórych przypadkach również poniżej 40% po 5 i 10 latach.¹⁸
• Przeżycie ogólne (OS): Wskaźniki przeżycia ogólnego mieściły się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.¹⁹
• Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i przeszczepem (TRM): Wykazano niskie wartości tych wskaźników, co potwierdza bezpieczeństwo schematów zawierających tiotepę.²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Autologiczne HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi

W leczeniu kondycjonującym zawierającym tiotepę przed autologicznym HPCT u pediatrycznych pacjentów z guzami litymi zaobserwowano następujące wyniki kliniczne:

• Wskaźniki przeszczepienia: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę.²¹
• Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów z tiotepą u dzieci i młodzieży.²²
• Wskaźniki nawrotu choroby: Odsetki nawrotów mieściły się w zakresie od 33% do 57% po 12-57 miesiącach.²³
• Przeżycie ogólne (OS): Wskaźniki przeżycia ogólnego wynosiły od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca.²⁴
• Śmiertelność związana z leczeniem (RRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%.²⁵
• Śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁶

Allogeniczne HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego

W leczeniu kondycjonującym zawierającym tiotepę przed allogenicznym HPCT u pediatrycznych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego zaobserwowano następujące wyniki kliniczne:

• Wskaźniki przeszczepienia: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę, ze skutecznością sięgającą 96%-100%. Poprawa hematologiczna występowała w oczekiwanym czasie.²⁷
• Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%-75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów z tiotepą u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.²⁸
• Wskaźniki nawrotu choroby: Odsetki nawrotów mieściły się w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów z tiotepą we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego.²⁹
• Przeżycie ogólne (OS): Wskaźniki przeżycia ogólnego wynosiły od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy.³⁰
• Śmiertelność związana z leczeniem (RRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%.³¹
• Śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.³²