Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Teriflunomid, jako lek immunomodulujący stosowany w terapii stwardnienia rozsianego, wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów preparatem Teriflunomide G.L. Pharma.¹

Obowiązek monitorowania parametrów przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej (ALAT/SGPT) w surowicy
• Pełna morfologia krwi ze szczególnym uwzględnieniem rozmazu krwinek białych i liczby płytek krwi

W trakcie leczenia teriflunomidem wymagane jest systematyczne monitorowanie:³

• Ciśnienia tętniczego krwi – należy kontrolować okresowo
• Aktywności aminotransferazy alaninowej (ALAT/SGPT) – badanie należy wykonywać przynajmniej co 4 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie regularnie
• Pełnej morfologii krwi – badanie należy przeprowadzać w zależności od objawów klinicznych (np. przy podejrzeniu infekcji)

U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów wątrobowych. W takich przypadkach zaleca się oznaczanie aktywności enzymów wątrobowych co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez okres minimum 2 lat od rozpoczęcia leczenia.⁴

Jeżeli aktywność ALAT (SGPT) wynosi od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy, badanie należy wykonywać co tydzień.⁵

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się powolną eliminacją z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, a z uwagi na różnice osobnicze w klirensie substancji, może to trwać nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.⁶

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. W trakcie leczenia teriflunomidem opisywano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które w niektórych sytuacjach zagrażały życiu pacjentów. Większość przypadków DILI występowała po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jednak może ono pojawić się również przy długotrwałym stosowaniu leku.⁷

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz polekowego uszkodzenia wątroby związanego ze stosowaniem teriflunomidu jest podwyższone u pacjentów z:⁸

• Wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby
• Jednoczesnym leczeniem innymi lekami o potencjale hepatotoksycznym
• Spożywaniem znacznych ilości alkoholu

W związku z powyższym pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.⁹

Postępowanie w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia uszkodzenia wątroby:¹⁰

• Przy podejrzeniu uszkodzenia wątroby – przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji
• Przy potwierdzonym zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy (GGN) – przerwać leczenie teriflunomidem
• Po przerwaniu leczenia – kontynuować badania czynnościowe wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz

Hipoproteinemia

Teriflunomid charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy spodziewać się zwiększonego stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Z tego powodu leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹¹

Ciśnienie tętnicze krwi

W trakcie stosowania teriflunomidu może dojść do zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo kontrolować w trakcie terapii. Podwyższone ciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio leczone zarówno przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem, jak i w jej trakcie.¹²

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu jego ustąpienia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Jednak ze względu na immunomodulacyjne działanie leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie terapii i ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia.¹³

W związku z wydłużonym okresem półtrwania teriflunomidu można rozważyć przyspieszenie jego eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego. Pacjentów leczonych produktem Teriflunomide G.L. Pharma należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wszystkie objawy infekcji.¹⁴

Pacjenci z aktywnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Teriflunomide G.L. Pharma do czasu ustąpienia infekcji. Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie zostało określone, ponieważ w badaniach klinicznych nie przeprowadzano systematycznych badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Pacjenci, u których wykryto gruźlicę w badaniach przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem.¹⁵

Reakcje ze strony układu oddechowego

W okresie po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być zwiększone u pacjentów z ILD stwierdzoną w wywiadzie.¹⁶

Śródmiąższowa choroba płuc może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, prezentując zróżnicowany obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu, dlatego wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może stanowić powód do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. W przypadku konieczności przerwania leczenia należy rozważyć wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji leku.¹⁷

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania teriflunomidu obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. Badania morfologii podczas terapii należy wykonywać w zależności od objawów klinicznych (np. przy podejrzeniu infekcji).¹⁸

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów z:¹⁹

• Wcześniej występującą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażeniem na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.²⁰

W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie leczenia produktem Teriflunomide G.L. Pharma oraz innymi lekami mielosupresyjnymi, a także rozważenie wdrożenia procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.²¹

Reakcje skórne

W związku ze stosowaniem teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, które niekiedy kończyły się zgonem, w tym:²²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i/lub śluzówkowych (np. wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które sugerują możliwość wystąpienia ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, leczenie teriflunomidem oraz innymi potencjalnie związanymi lekami musi zostać natychmiast przerwane. Należy niezwłocznie rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji leku. W takich sytuacjach pacjentom nie wolno ponownie podawać teriflunomidu.²³

W trakcie stosowania teriflunomidu zgłaszano także przypadki nowo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz zaostrzenia już istniejących zmian łuszczycowych. W takich sytuacjach można rozważyć zakończenie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku, uwzględniając chorobę pacjenta i wywiad chorobowy.²⁴

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących teriflunomid odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości z nich po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii – u niektórych pacjentów objawy całkowicie ustąpiły, a u innych utrwaliły się. W przypadku wystąpienia potwierdzonej neuropatii obwodowej u pacjenta przyjmującego Teriflunomide G.L. Pharma, należy rozważyć przerwanie leczenia i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²⁵

Szczepienie

Dwa badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Jednak stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może wiązać się z ryzykiem zakażeń, dlatego należy ich unikać.²⁶

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na fakt, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie obu tych substancji jest niezalecane.²⁷

Jednoczesne stosowanie teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi wykorzystywanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało odpowiednio ocenione. Badania bezpieczeństwa, w których teriflunomid był podawany jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale wykazały większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego w terapii stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.²⁸

Zmiana terapii na leczenie produktem Teriflunomide G.L. Pharma lub z produktu Teriflunomide G.L. Pharma na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest wymagane zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przy przechodzeniu między tymi terapiami.²⁹

W przypadku zmiany leczenia z natalizumabu na teriflunomid należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesne narażenie i wpływ na układ immunologiczny mogą trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania tego leku, jeśli terapię produktem Teriflunomide G.L. Pharma rozpoczęto bezpośrednio po odstawieniu natalizumabu.³⁰

Przy zmianie leczenia z fingolimodu na teriflunomid również wymagana jest ostrożność. Do eliminacji fingolimodu z krążenia konieczna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, a powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga 1-2 miesięcy po zaprzestaniu stosowania tego leku. Rozpoczęcie terapii produktem Teriflunomide G.L. Pharma w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może wywołać addytywne działanie na układ immunologiczny.³¹

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania teriflunomidu w fazie eliminacji wynosi około 19 dni po wielokrotnym podawaniu dawek 14 mg. W przypadku decyzji o zakończeniu stosowania produktu Teriflunomide G.L. Pharma, w okresie przerwy trwającej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, choć może to być dłuższy czas u niektórych pacjentów) rozpoczęcie podawania innych leków spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wymaga to zachowania ostrożności ze względu na możliwe addytywne działanie na układ immunologiczny.³²

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie obniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora (np. analizator gazometryczny krwi). Dlatego u pacjentów leczonych teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego obniżenia stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości co do wyników pomiarów zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³³

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostrego zapalenia trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów stwierdzano podwyższoną aktywność amylazy i lipazy w surowicy. Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.³⁴

Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki konieczne jest zbadanie enzymów trzustkowych i powiązanych parametrów laboratoryjnych. Jeśli rozpoznanie zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.³⁵

Laktoza

Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁶