Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomide G.L. Pharma 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AK02). Jest to substancja czynna o złożonym mechanizmie działania, wykazująca właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne, które odpowiadają za jego skuteczność w leczeniu stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania teriflunomidu polega na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie powiązany jest z łańcuchem oddechowym. Proces ten prowadzi do ograniczenia proliferacji szybko dzielących się komórek, które są zależne od syntezy pirymidyny de novo. Chociaż dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony, przypuszcza się, że głównym efektem jest zmniejszenie liczby limfocytów, co przekłada się na ograniczenie procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Stosowanie teriflunomidu w dawce 14 mg raz na dobę wywiera istotny wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi. W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10⁹/L), które następowało w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres leczenia. Ta modyfikacja parametrów immunologicznych stanowi istotny element działania terapeutycznego leku.³

Wpływ na odstęp QT

W specjalistycznym badaniu QT kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, teriflunomid nie wykazywał potencjału do wydłużania odstępu QTcF przy stężeniach stacjonarnych. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) równej 6,45 ms. Wyniki te świadczą o dobrym profilu bezpieczeństwa kardiologicznego leku.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

Teriflunomid wywiera zauważalny wpływ na czynność kanalików nerkowych. W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy o około 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid. Te efekty wynikają ze zwiększonego wydzielania do kanalików nerkowych i nie są związane z zaburzeniami czynności kłębuszków.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna teriflunomidu została potwierdzona w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W obu badaniach oceniano skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło 1088 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego zgodnie z kryteriami McDonald (2001), prezentowali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, oraz doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.⁷

Wyjściowy wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) nie przekraczał 5,5 punktu. Średni wiek badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, natomiast pozostali cierpieli na wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową (3,9%) postać choroby. Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w wyjściowym badaniu MRI z kontrastem gadolinowym stwierdzono zmiany demielinizacyjne. Średni wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik powyżej 3,5 punktu. ^{3,5 w skali EDSS.”>8}

Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie 2 lat przed włączeniem do badania. Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO (mediana czasu leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teriflunomidu.⁹

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego, których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389). Leczenie prowadzono przez zmienny okres kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny i doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.¹⁰

Wyjściowy wynik w skali EDSS nie przekraczał 5,5 punktu. Średni wiek badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, natomiast pozostali cierpieli na wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową (1,7%) postać choroby. Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik powyżej 3,5 punktu. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie 2 lat przed włączeniem do badania.^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.”>11}

Główne wyniki badań TEMSO i TOWER

W obu badaniach teriflunomid w dawce 14 mg wykazał istotną skuteczność w redukcji rocznej częstości występowania rzutów, zmniejszając ją z 0,54 do 0,37 w badaniu TEMSO (redukcja o 31%, p<0,001) oraz z 0,50 do 0,32 w badaniu TOWER (redukcja o 36%, p<0,0001).¹²

Teriflunomid znacząco zwiększył odsetek pacjentów, u których nie występowały rzuty w 108. tygodniu badania – 56,5% vs 45,6% w grupie placebo w badaniu TEMSO oraz 57,1% vs 46,8% w badaniu TOWER.¹³

W zakresie progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące, teriflunomid w dawce 14 mg zmniejszył ryzyko o 30% w badaniu TEMSO (20,2% vs 27,3% w grupie placebo, p<0,05) oraz o 32% w badaniu TOWER (15,8% vs 19,7%, p<0,05).¹⁴

W odniesieniu do progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy, w badaniu TEMSO zaobserwowano trend w kierunku redukcji ryzyka o 25% (13,8% vs 18,7% w grupie placebo), natomiast w badaniu TOWER redukcja ryzyka wyniosła 16% (11,7% vs 11,9%), jednak w obu przypadkach nie osiągnęła istotności statystycznej.¹⁵

Parametry MRI w badaniu TEMSO

W badaniu TEMSO oceniano również wpływ teriflunomidu na parametry rezonansowe. Wykazano, że lek w dawce 14 mg zmniejszał nasilenie choroby (BOD – burden of disease) o 67% w porównaniu do placebo oraz znacząco redukował średnią liczbę zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu o 80% (0,38 vs 1,18 w grupie placebo). Ponadto, teriflunomid zmniejszał liczbę pojedynczych i aktywnych zmian o 69% w porównaniu do placebo.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby

W badaniu TEMSO analizowano również podgrupę pacjentów (n=127) z dużą aktywnością choroby, definiowaną jako dwa lub więcej rzutów w ciągu roku, z jedną lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI mózgu. U tych pacjentów zaobserwowano stały wpływ leczenia teriflunomidem na częstość rzutów oraz 3-miesięczną progresję niepełnosprawności. Analogicznej analizy nie przeprowadzono w badaniu TOWER ze względu na brak danych z badań MRI.¹⁷

Brak jest obecnie wystarczających danych dotyczących skuteczności teriflunomidu u pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl leczenia interferonem beta (zwykle trwający co najmniej rok), u których wystąpił co najmniej 1 rzut w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy lub co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu po gadolinie, bądź u pacjentów z niezmienioną lub zwiększoną częstością rzutów w porównaniu do poprzednich 2 lat.¹⁸

Badanie TOPIC

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji. W badaniu wzięło udział 618 pacjentów ze średnią wieku 32,1 lat, których zrandomizowano do grup otrzymujących 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu albo placebo (n=197).¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia drugiego epizodu klinicznego (rzutu). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat leczenia wynosiło 35,9% w grupie placebo i 24,0% w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg, co oznacza 43% redukcję ryzyka (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38-0,87, p=0,0087). Wyniki te potwierdzają skuteczność teriflunomidu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, w tym we wczesnych manifestacjach choroby.²⁰

Badanie TENERE

W badaniu TENERE porównano skuteczność teriflunomidu ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) u 324 zrandomizowanych pacjentów. Minimalny czas trwania leczenia wynosił 48 tygodni, a maksymalny 114 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ryzyko niepowodzenia, definiowane jako wystąpienie potwierdzonego rzutu choroby lub całkowite zaprzestanie leczenia (w zależności od tego, co wystąpiło jako pierwsze).²¹

Leczenie przerwało 19,8% pacjentów w grupie teriflunomidu (14 mg) w porównaniu do 28,8% pacjentów w grupie interferonu beta-1a. Główne przyczyny przerwania leczenia to: zdarzenia niepożądane (10,8% w grupie teriflunomidu, 21,2% w grupie interferonu), brak skuteczności (3,6% vs 1,9%) i inne powody (4,5% vs 4,8%). Teriflunomid w dawce 14 mg nie wykazał większej skuteczności niż interferon beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego – szacowany odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia w 96. tygodniu (metodą Kaplana-Meiera) wyniósł 41,1% w grupie teriflunomidu i 44,4% w grupie interferonu (p=0,595).²²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie TERIKIDS

Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. W badaniu oceniano skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę (w dawce dostosowanej tak, aby uzyskać ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, po którym następowało otwarte badanie kontynuacyjne.²³

Do badania włączono pacjentów, którzy doświadczyli przynajmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych, a następnie co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz podczas nieplanowanych wizyt w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) przed 96. tygodniem byli przenoszeni do otwartego badania kontynuacyjnego.²⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu po randomizacji. Dodatkowo, przeprowadzono analizę wrażliwości uwzględniającą czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.²⁵

Do badania zrandomizowano 166 pacjentów w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Wyjściowa charakterystyka uczestników: wynik w skali EDSS ≤5,5, średni wiek 14,6 lat, średnia masa ciała 58,1 kg, średni czas trwania choroby od rozpoznania 1,4 roku i średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w stanie wyjściowym wynosząca 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5.²⁶

Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie placebo i 488 dni w grupie teriflunomidu. Zmiana z leczenia metodą podwójnie ślepej próby na leczenie metodą otwartej próby z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI była częstsza niż przewidywano, a także wcześniejsza i częstsza w grupie placebo (26%) niż w grupie teriflunomidu (13%).²⁷

Wyniki badania TERIKIDS

Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, jednak nie osiągnięto istotności statystycznej (p=0,29). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04).²⁸

W zakresie parametrów rezonansowych, teriflunomid znacząco zmniejszył liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 55% (p=0,0006). W analizie post-hoc, skorygowanej o wyjściową liczbę zmian T2-zależnych, redukcja wyniosła 34% (p=0,0446). Ponadto, liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu uległa zmniejszeniu o 75% (p<0,0001).<sup data-drug="Teriflunomide G.L. Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p 29

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10 lat w leczeniu stwardnienia rozsianego.³⁰