Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania teriflunomidu pochodzą z kompleksowych badań na różnych gatunkach zwierząt. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój młodych osobników.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu dawki

Badania toksyczności układowej z wielokrotnym podaniem teriflunomidu przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach, szczurach i psach. Zwierzęta otrzymywały lek doustnie przez okres odpowiednio 3, 6 i 12 miesięcy. Wyniki tych badań wykazały, że główne narządy docelowe narażone na toksyczne działanie leku to: szpik kostny, narządy limfoidalne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze oraz trzustka.²

Zaobserwowano również działanie utleniające na czerwone krwinki. Niekorzystny wpływ na szpik kostny i narządy limfatyczne manifestował się poprzez:³

• Niedokrwistość – obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych
• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Leukopenię – spadek liczby białych krwinek
• Limfopenię – obniżenie liczby limfocytów
• Zakażenia wtórne – jako konsekwencja immunosupresji

Należy podkreślić, że większość obserwowanych efektów toksycznych jest bezpośrednio związana z podstawowym mechanizmem działania teriflunomidu, polegającym na hamowaniu podziałów komórkowych. Istotną obserwacją jest fakt, że zwierzęta laboratoryjne wykazują znacznie większą wrażliwość na farmakologiczne, a co za tym idzie, toksyczne działanie teriflunomidu w porównaniu do ludzi. W rezultacie toksyczne efekty u zwierząt występowały przy ekspozycji równej lub nawet niższej od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania potencjału genotoksycznego teriflunomidu wykazały brak działania mutagennego w testach in vitro oraz klastogennego w badaniach in vivo. Obserwowane działanie klastogenne w warunkach in vitro zostało uznane za efekt pośredni, wynikający z zaburzenia równowagi puli nukleotydów, będącej konsekwencją farmakologicznego hamowania enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHO-DH).⁵

Zaobserwowano, że metabolit podrzędny teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA) – wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, jednak efekty te nie potwierdziły się w badaniach in vivo.⁶

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjał kancerogenny teriflunomidu.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu teriflunomidu na płodność i rozwój prenatalny oraz postnatalny wykazały kilka istotnych efektów:⁸

• Wpływ na męski układ rozrodczy – pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenia liczby plemników, teriflunomid nie wpływał na płodność samców szczurów
• Brak wad rozwojowych u potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami
• Działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików otrzymujących dawki w zakresie terapeutycznym stosowanym u ludzi
• Niekorzystny wpływ na potomstwo samic szczurów otrzymujących lek w okresie ciąży i karmienia

Ryzyko przeniesienia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby negatywnie wpłynąć na zarodek lub płód, jest oceniane jako niewielkie. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza partnerki będzie około 100-krotnie niższe od stężenia w osoczu po doustnym przyjęciu dawki 14 mg teriflunomidu.⁹

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach, którym podawano teriflunomid doustnie przez okres 7 tygodni (od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej) nie wykazały niekorzystnego wpływu na:¹⁰

• Wzrost – parametry przyrostu masy ciała i rozwoju somatycznego
• Rozwój fizyczny i neurologiczny – osiąganie kamieni milowych rozwojowych
• Funkcje poznawcze – zdolności uczenia się i pamięci
• Aktywność lokomotoryczną – koordynację i zdolności motoryczne
• Rozwój płciowy – dojrzewanie układu rozrodczego
• Płodność – zdolności reprodukcyjne

Zaobserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały:¹¹

• Niedokrwistość – obniżone parametry czerwonokrwinkowe
• Zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej – zaburzenia funkcji układu immunologicznego
• Zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T
• Znaczące zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG

Powyższe obserwacje były zasadniczo zgodne z wynikami badań toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki u dorosłych szczurów. Interesującą różnicą był wzrost populacji komórek B zaobserwowany u młodych szczurów, którego nie stwierdzono u osobników dorosłych. Znaczenie kliniczne tej różnicy nie jest znane, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości pozostałych obserwacji.¹²

Należy podkreślić, że ze względu na zwiększoną wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia leku niż te występujące u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹³