Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna leku Teriflunomide G.L. Pharma w dawce 14 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego związku, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Wchłanianie teriflunomidu

Teriflunomid charakteryzuje się wysoką biodostępnością, osiągającą około 100% po podaniu doustnym. Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po wielokrotnym doustnym podaniu wynosi od 1 do 4 godzin. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że spożywany pokarm nie ma znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne leku, co ułatwia jego stosowanie niezależnie od posiłków.²

Należy podkreślić, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego teriflunomidu jest procesem powolnym – 95% stężenia w stanie stacjonarnym osiągane jest po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) jest bardzo wysoki i wynosi około 34-krotność, co świadczy o znacznej akumulacji leku w organizmie podczas długotrwałej terapii.³

Dystrybucja teriflunomidu

Teriflunomid wykazuje bardzo silne wiązanie z białkami osocza, przekraczające 99%, głównie z albuminami. Lek podlega dystrybucji przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednej dawki wynosi 11 litrów, jednak wartość ta może być niedoszacowana, gdyż badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję leku do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Możliwe, że najprawdopodobniej jest to wartość niedoszacowana, gdyż u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm teriflunomidu

Metabolizm teriflunomidu zachodzi w stopniu umiarkowanym. Co istotne, jest on jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowo, do szlaków drugorzędnych należą również procesy N-acetylacji oraz sprzęgania z siarczanami.⁵

Eliminacja teriflunomidu

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Warto zaznaczyć, że teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni od przyjęcia dawki, 60,1% leku jest wydalane, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem.⁶

Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z stwardnieniem rozsianym (MS) wskazują, że mediana biologicznego okresu półtrwania (t1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym zastosowaniu dawki 14 mg. Po przyjęciu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosi 30,5 ml/h.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedurę przyspieszonej eliminacji leku z organizmu. Może ona być realizowana przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywnego, które przerywają proces wchłaniania zwrotnego teriflunomidu na poziomie jelit.⁸

Badania stężenia teriflunomidu podczas 11-dniowej procedury przyspieszonej eliminacji wykazały wysoką skuteczność następujących schematów:

• Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę – powoduje najszybszą eliminację
• Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• Węgiel aktywny w dawce 50 g dwa razy na dobę

Wszystkie wymienione schematy efektywnie przyspieszają eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia jego stężenia w osoczu.⁹

Dynamika redukcji stężenia teriflunomidu przy zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę jest następująca:

• redukcja o 52% na koniec pierwszej doby
• redukcja o 91% na koniec 3 doby
• redukcja o 99,2% na koniec 7 doby
• redukcja o 99,9% po upływie 11 doby

Wybór konkretnego schematu eliminacji powinien być dostosowany do indywidualnej tolerancji pacjenta. Jeżeli pacjent nie toleruje dobrze cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę lub alternatywnie węgiel aktywny. Co ważne, procedura eliminacji nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że istnieje kliniczna potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹⁰

Liniowość/nieliniowość

W zakresie dawek od 7 mg do 14 mg, ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do dawki przyjętej doustnie, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej w parametrach farmakokinetycznych teriflunomidu zarówno u zdrowych uczestników, jak i pacjentów z MS. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Należy jednak podkreślić, że wpływ tych czynników jest ograniczony i nie przekracza 31%.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak pamiętać, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że nawet ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi czy ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka teriflunomidu u pacjentów pediatrycznych zależy od masy ciała:

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczonych dawką 7 mg raz na dobę (dane oparte na ograniczonych badaniach klinicznych i symulacjach), ekspozycja w stanie stacjonarnym jest porównywalna z zakresem obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.

Należy zwrócić uwagę, że zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między pacjentami pediatrycznymi, podobnie jak ma to miejsce u dorosłych pacjentów z MS.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.”>15}