Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu prowadzono głównie z wykorzystaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku stosowania większych dawek (powyżej 10 mg) niż te użyte w niektórych badaniach, nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnych interakcji¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4. Stosowanie selektywnych inhibitorów tego enzymu może znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu:²

• Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15%³
• Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie oraz Cmax o 22%⁴
• Ritonawir (inhibitor proteazy) w dawce 200 mg dwa razy na dobę, hamujący aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) dwukrotnie, nie wpływając na Cmax⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy. Substancje te mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego⁶.

Nośniki transportujące leki

Należy zaznaczyć, że rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni wyjaśniona. Istnieje zatem potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania tych nośników⁷.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji na tadalafil może spowodować istotne zmniejszenie jego skuteczności terapeutycznej, chociaż dokładny stopień tego zmniejszenia nie został określony⁸.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi⁹.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci¹⁰.

Badania wykazały, że interakcje tadalafilu z azotanami mogą utrzymywać się ponad 24 godziny, ale nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego też, jeżeli ze względów medycznych w sytuacji zagrożenia życia konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie co najmniej 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (w zakresie 2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany muszą być podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia¹¹.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne

Jednoczesne zastosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) powoduje istotne nasilenie działania hipotensyjnego leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może wiązać się z wystąpieniem objawów, takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹².

W badaniach z alfuzosyną i tamsulosyną, w których uczestniczyła ograniczona liczba zdrowych ochotników, nie obserwowano podobnych interakcji. Jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki alfa-adrenolityczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej skutecznej dawki, stopniowo ją zwiększając¹³.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

W badaniach klinicznych oceniano potencjalne nasilanie hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badania objęły główne klasy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym¹⁴:

• Leki blokujące kanały wapniowe (np. amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (np. enalapril)
• Leki beta-adrenolityczne (np. metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (np. bendrofluazyd)
• Antagoniści receptora angiotensyny II (w różnych dawkach, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z żadną z wymienionych grup leków¹⁵.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego wydają się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie było właściwie kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie towarzyszyły temu objawy niedociśnienia¹⁶.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne) jest zwykle niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Niemniej jednak pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁷.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie hipotensyjnego działania inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez udowodnienia korzystnego efektu klinicznego takiego skojarzenia. Z tego powodu jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest bezwzględnie przeciwwskazane¹⁸.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) względem placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/minutę). Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków²⁰.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można spodziewać się przy doustnym podawaniu terbutaliny, jednak kliniczne skutki takiej interakcji nie zostały określone²¹.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²².

W przeprowadzonych badaniach spożycie alkoholu zaplanowano w taki sposób, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny)²³.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada ok. 180 ml 40% alkoholu u mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne. W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, natomiast zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu²⁴.

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁵.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie przewiduje się, aby tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Przeprowadzone badania potwierdzają, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁶.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego indukowane przez warfarynę²⁷.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²⁸.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁹.

Tabela interakcji