Właściwości farmakodynamiczne
Tadulan 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Tadulan, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Charakteryzuje się unikatowym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną i zakres zastosowań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania tadalafilu polega na selektywnym, odwracalnym hamowaniu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu rozkładającego cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). W warunkach fizjologicznych, podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co inicjuje kaskadę reakcji prowadzących do syntezy cGMP. Tadalafil, blokując aktywność PDE5, zapobiega degradacji cGMP, co skutkuje zwiększeniem jego stężenia w tkankach ciał jamistych. Podwyższony poziom cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich i zwiększenie napływu krwi do prącia, co ostatecznie prowadzi do wystąpienia erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil wykazuje efekt terapeutyczny wyłącznie w obecności stymulacji seksualnej – bez tego fizjologicznego bodźca lek pozostaje nieaktywny.²

Efekt hamowania PDE5 przez tadalafil widoczny jest nie tylko w ciałach jamistych prącia, ale również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz w naczyniach krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich ściany naczyń przyczynia się do zwiększenia przepływu krwi, co może stanowić podstawę mechanizmu łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Dodatkowo, działanie tadalafilu może być wzmacniane przez hamowanie aktywności nerwów dochodzących do pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność tadalafilu wobec różnych izoform fosfodiesteraz

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat selektywności tadalafilu w stosunku do różnych typów fosfodiesteraz. Wykazano, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w porównaniu z innymi izoformami tego enzymu. Jego działanie na PDE5 jest ponad 10 000 razy silniejsze niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie, tadalafil oddziałuje na PDE5 ponad 10 000 razy silniej niż na PDE3 – enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych.”>4}

Wysoka selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem odpowiedzialnym za regulację kurczliwości mięśnia sercowego. Ponadto, tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze powinowactwo do PDE5 niż do PDE6 – enzymu znajdującego się w siatkówce oka i biorącego udział w procesie transdukcji bodźców świetlnych. Tadalafil działa również ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Efekty farmakodynamiczne tadalafilu

Wpływ na ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na parametry hemodynamiczne organizmu. W porównaniu z placebo, nie zaobserwowano znaczących różnic w wartościach ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego mierzonego zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie o 1,6/0,8 mm Hg), jak i stojącej (średnie maksymalne obniżenie o 0,2/4,6 mm Hg). Co istotne, tadalafil nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca. Ta charakterystyka farmakodynamiczna tadalafilu ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa jego stosowania, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁶

Wpływ na funkcje wzrokowe

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 występującego w siatkówce oka w porównaniu z jego powinowactwem do PDE5. Potwierdza to korzystny profil bezpieczeństwa tadalafilu w kontekście potencjalnych zaburzeń widzenia. W badaniach klinicznych przypadki zgłaszania zmian w widzeniu barw były bardzo rzadkie (częstość występowania poniżej 0,1%).<sup data-drug="Tadulan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu przyjmowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn. Badania obejmowały stosowanie tadalafilu w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników, jednak zmiany te prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Co ważne, poza tymi parametrami, nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne istotne wskaźniki jakości nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach, w których uczestniczyło 1054 pacjentów niehospitalizowanych, oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil w sposób istotny statystycznie poprawia jakość erekcji i zwiększa zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co szczególnie ważne, korzystny efekt terapeutyczny w postaci zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji umożliwiającej satysfakcjonujący stosunek płciowy pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁹

Skuteczność tadalafilu została potwierdzona również w populacji pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniem rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 mężczyzn (142 otrzymywało tadalafil, 44 – placebo) wykazano istotną poprawę jakości erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w grupie przyjmującej tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dawkowanie zmieniane w zależności od preferencji pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z zaledwie 17% w grupie placebo.¹⁰

Oceniano również skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów zróżnicowanych pod względem wieku (21-82 lata), pochodzenia etnicznego, stopnia nasilenia zaburzeń erekcji (łagodny, umiarkowany, ciężki) oraz etiologii schorzenia. W dwóch kluczowych badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg, 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w grupie placebo.¹¹

W populacji pacjentów z zaburzeniami erekcji występującymi na tle cukrzycy średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił odpowiednio 41% i 46% dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% dla placebo. Co istotne, większość uczestników tych trzech badań wykazywała prawidłową odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorami PDE5 stosowanymi doraźnie.¹²

W dodatkowym badaniu 217 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami PDE5, zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta był znacząco wyższy w grupie tadalafilu (68%) w porównaniu z grupą placebo (52%).¹³

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została oceniona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH. We wszystkich czterech badaniach zaobserwowano istotną poprawę wyrażoną w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS). Redukcja wyniku w skali IPSS dla tadalafilu w dawce 5 mg wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktu, podczas gdy w grupach placebo zmiana wynosiła -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktu. Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS była widoczna już po pierwszym tygodniu terapii.¹⁴

W jednym z badań, oprócz tadalafilu i placebo, stosowano również tamsulosynę w dawce 0,4 mg jako aktywny komparator. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła -6,3 dla tadalafilu 5 mg, -5,7 dla tamsulosyny i -4,2 dla placebo, co potwierdza skuteczność tadalafilu porównywalną z uznanym lekiem z grupy alfa-adrenolityków.¹⁵

Przeprowadzono również badanie oceniające jednoczesne działanie tadalafilu na zaburzenia erekcji oraz objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których współwystępowały oba te schorzenia. W badaniu tym wykazano istotną poprawę zarówno w zakresie funkcji erekcyjnej (ocenianej za pomocą kwestionariusza IIEF – International Index of Erectile Function), jak i zmniejszenie nasilenia objawów BPH (ocenianych w skali IPSS). Poprawa w skali IIEF i IPSS wynosiła odpowiednio 6,5 i -6,1 punktu w grupie tadalafilu 5 mg oraz 1,8 i -3,8 punktu w grupie placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w przypadku tadalafilu 5 mg oraz 48,3% w przypadku placebo.¹⁶

Długotrwałe utrzymywanie się działania terapeutycznego tadalafilu w leczeniu BPH oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań. Wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana w 12. tygodniu utrzymywała się przez kolejny rok terapii tadalafilem w dawce 5 mg, co potwierdza długoterminową skuteczność leku.¹⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie, grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie lub grupy otrzymującej placebo.¹⁸

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, mierzonej jako pierwszorzędowy punkt końcowy zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła -51,0 metrów w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg (p = 0,307) i -59,1 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg (p = 0,538). Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Profil bezpieczeństwa tadalafilu w tym badaniu był zgodny z oczekiwanym profilem działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Tadalafil nie znajduje zatem zastosowania u dzieci i młodzieży.²⁰

Dane dotyczące skuteczności klinicznej tadalafilu – podsumowanie