Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tabagine 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dostępne dla pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Tabagine, obejmują wyniki badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań teratogenności, wpływu na rozrodczość, badań genotoksyczności oraz badań karcynogenności. Dane te pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa pregabaliny w kontekście przedklinicznym.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina charakteryzuje się dobrą tolerancją w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Stanowi to istotny element oceny bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te manifestowały się jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja. Obserwacje te są zgodne z farmakologicznym mechanizmem działania pregabaliny, która oddziałuje na transmisję nerwową.³

Po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych, u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki. Jest to istotna obserwacja, która wymaga uwzględnienia w kontekście potencjalnego ryzyka dla pacjentów stosujących lek długoterminowo.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Wyniki badań przedklinicznych wykazały, że pregabalina nie posiada właściwości teratogennych u myszy, szczurów ani królików. Jest to kluczowa informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików występowała jedynie po narażeniu istotnie większym od stosowanego u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji >2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Badania przedkliniczne wykazały również wpływ na płodność samców i samic szczurów, jednak efekty te obserwowano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów.⁷

W związku z powyższymi obserwacjami, opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi stosujących pregabalinę w dawkach terapeutycznych.⁸

Genotoksyczność

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała potencjału genotoksycznego. Jest to kluczowy element oceny bezpieczeństwa substancji pod kątem potencjalnego ryzyka mutagennego i karcynogennego.⁹

Karcynogenność

Potencjał karcynogenny pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹⁰

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych narażeniach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. W obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi, co sugeruje, że mechanizm ten może być specyficzny dla myszy.¹²

Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów, które wskazywałyby na ryzyko karcynogenezy u ludzi przyjmujących pregabalinę w dawkach terapeutycznych.¹³

Toksyczność u młodych osobników

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu pregabaliny na młode osobniki. Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych występujących u szczurów dorosłych. Jednak stwierdzono, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Zwiększona aktywność
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na potencjalne ryzyko dla dojrzewającego układu rozrodczego przy znacznym przekroczeniu dawek terapeutycznych.¹⁶

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten był przemijający, gdyż dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny. Wskazuje to na odwracalność niektórych efektów neurobehawioralnych pregabaliny u młodych osobników.¹⁷

Podsumowanie danych przedklinicznych