Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Tabagine, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który jest podobny u zdrowych ochotników, pacjentów z bólem przewlekłym i pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe. Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny jest liniowa w zalecanym zakresie dawek dobowych, a zmienność międzyosobnicza jest stosunkowo niewielka (<20%). To sprawia, że farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych może być przewidziana na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, eliminując potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – nie zależy od dawki. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – po 24 do 48 godzinach od rozpoczęcia regularnego podawania.²

Warto zauważyć, że pokarm ma wpływ na kinetykę wchłaniania pregabaliny. Podanie leku z posiłkiem zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 25-30% oraz opóźnia czas osiągnięcia tego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże, co istotne klinicznie, pokarm nie wpływa znacząco na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja w organizmie

Pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym u ludzi wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co może zmniejszać ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem leków z połączeń białkowych.⁴

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic.⁵

Metabolizm pregabaliny

Jedną z wyróżniających cech pregabaliny jest minimalny stopień metabolizmu w organizmie ludzkim. Po podaniu leku znakowanego radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Głównym metabolitem jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% dawki wykrywanej w moczu. Badania przedkliniczne nie wykazały racemizacji enancjomeru S do enancjomeru R.⁶

Eliminacja z organizmu

Pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁷ U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów poddawanych dializoterapii wymagane jest odpowiednie dostosowanie dawki pregabaliny.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Dodatkowo, pregabalina może być skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – 4-godzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie pregabaliny w osoczu o około 50%. Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji leku, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek: 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Badania te dostarczyły ważnych informacji o zachowaniu leku w organizmie pediatrycznym.¹²

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu (tmax) po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹³

Parametry farmakokinetyczne – Cmax i AUC dla pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki we wszystkich badanych grupach wiekowych. Zaobserwowano jednak istotną różnicę w wartości AUC, która była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynikało to z większego klirensu pregabaliny skorygowanego względem masy ciała, który u tych pacjentów był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁴

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych. Wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat, natomiast od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁵

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁷

Farmakokinetyka u osób w wieku podeszłym

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co koreluje ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny obserwowanym u osób starszych. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być zatem wymagane zmniejszenie dawki leku.¹⁸

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Przeprowadzono specjalne badanie farmakokinetyczne pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała niewielki wpływ (lub nie miała żadnego wpływu) na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁹

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Oszacowano, że przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka na poziomie 150 ml/kg/dobę, dziecko karmione piersią przez matkę przyjmującą pregabalinę w dawce 300 mg/dobę otrzymywałoby około 0,31 mg/kg/dobę pregabaliny. Przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę przyjmowanej przez matkę, dziecko otrzymywałoby około 0,62 mg/kg/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych