Działania niepożądane leku Systen Conti

Produkt leczniczy Systen Conti (3,2 mg + 11,2 mg, system transdermalny, plaster) zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu. System transdermalny uwalnia z powierzchni 16 cm² 50 mikrogramów estradiolu oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu w ciągu 24 godzin.¹

Ocena bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Conti zostało ocenione u 196 pacjentek uczestniczących w 3 badaniach klinicznych, które otrzymały co najmniej jedną dawkę preparatu. Na podstawie danych z tych badań, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcje w miejscu podania (11,7%), zaburzenia miesiączkowania (7,1%), ból głowy (8,2%) oraz ból piersi (5,1%).²

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółowy wykaz działań niepożądanych zgłoszonych podczas stosowania produktu leczniczego Systen Conti w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, a także działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu leczniczego Systen 50 (zawierającego sam estradiol).³

* Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).

Oprócz działań niepożądanych wymienionych powyżej, w trakcie stosowania innych preparatów złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) obserwowano dodatkowe niepożądane reakcje, które przedstawiono w tabeli poniżej.⁴

Poważne zagrożenia związane ze stosowaniem leku

Ryzyko raka piersi

U kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat obserwuje się maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi. Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego.⁵

Na podstawie największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych oszacowano dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 kg/m². U kobiet w wieku 50 lat stosujących HTZ estrogenową, dodatkowe ryzyko wynosi 2,7 przypadków na 1000 kobiet (współczynnik ryzyka 1,2), natomiast przy skojarzeniu estrogen-progestagen – 8,0 przypadków na 1000 kobiet (współczynnik ryzyka 1,6). Wyjściowa zapadalność w tej grupie wiekowej (50-54 lata) wynosi 13,3 przypadków na 1000 kobiet niestosujących HTZ w okresie 5 lat.⁶

Po 10 latach leczenia u kobiet w wieku 50 lat z BMI równym 27 kg/m², dodatkowe ryzyko przy stosowaniu HTZ estrogenowej wynosi 7,1 przypadków na 1000 kobiet (współczynnik ryzyka 1,3), natomiast przy skojarzeniu estrogen-progestagen – 20,8 przypadków na 1000 kobiet (współczynnik ryzyka 1,8). Wyjściowa zapadalność w tej grupie wiekowej (50-59 lat) wynosi 26,6 przypadków na 1000 kobiet niestosujących HTZ w okresie 10 lat.⁷

Należy pamiętać, że ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.⁸

Ryzyko raka endometrium

U kobiet po menopauzie z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet niestosujących HTZ. Nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami u kobiet z zachowaną macicą z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium. W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.⁹

Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].¹⁰

Ryzyko raka jajnika

Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56).¹¹

U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ, będzie to skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat.¹²

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej.¹³

Wyniki badań WHI wskazują na dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia. U kobiet w wieku 50-59 lat stosujących doustne leczenie samymi estrogenami, dodatkowe ryzyko wynosi 1 przypadek na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (współczynnik ryzyka 1,2; 95% CI 0,6-2,4). Natomiast u kobiet stosujących doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem, dodatkowe ryzyko wynosi 5 przypadków na 1000 pacjentek (współczynnik ryzyka 2,3; 95% CI 1,2-4,3).¹⁴

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat.¹⁵

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.¹⁶

To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. W połączonych danych z badań WHI, u kobiet w wieku 50-59 lat, w okresie 5 lat stosowania leczenia, obserwowano dodatkowe 3 przypadki udaru niedokrwiennego na 1000 pacjentek stosujących HTZ (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI 1,1-1,6).¹⁷

Inne działania niepożądane

Oprócz omówionych powyżej działań niepożądanych, w związku z terapią estrogenowo/progestagenową odnotowano także następujące zaburzenia:¹⁸

• Choroby pęcherzyka żółciowego
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa
• Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia
• Zespół suchego oka
• Zmiana składu filmu łzowego

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁹