Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania systemu transdermalnego Systen Conti

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów postmenopauzalnych powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy objawy te niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. Konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku u każdej pacjentki, a kontynuacja terapii jest uzasadniona tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem¹.

W przypadku przedwczesnej menopauzy, dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ są ograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodszych kobiet, ocena stosunku korzyści do ryzyka może być korzystniejsza w porównaniu z kobietami w starszym wieku².

Badania lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe, ze szczególnym uwzględnieniem miednicy mniejszej i piersi, powinno być przeprowadzone z uwzględnieniem zebranego wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania produktu³.

W trakcie leczenia zaleca się regularne badania kontrolne, których częstotliwość i zakres powinny być dostosowane indywidualnie do potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłaszania lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zmian zaobserwowanych w obrębie piersi. Zaleca się przeprowadzanie regularnych badań piersi i/lub mammografii zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych, dostosowanymi do indywidualnych potrzeb klinicznych⁴.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentki wymagają ścisłego nadzoru lekarskiego, jeśli występuje u nich obecnie lub występował w przeszłości którykolwiek z poniższych stanów, który mógł ulec pogorszeniu w trakcie ciąży lub wcześniejszej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze, że podczas leczenia systemem transdermalnym Systen Conti może dojść do nawrotu lub zaostrzenia następujących stanów⁵:

• mięśniaki macicy lub endometrioza
• czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• nadciśnienie tętnicze
• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• cukrzyca
• kamica żółciowa
• migrena lub silne bóle głowy
• toczeń rumieniowaty układowy
• hiperplazja endometrium w wywiadzie
• padaczka
• astma
• otoskleroza
• mastopatia

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia

Terapię należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach⁶:

• żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby
• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego
• nowy rzut bólów głowy typu migrenowego
• ciąża

Ryzyko nowotworów związanych z HTZ

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, długotrwałe stosowanie estrogenów w monoterapii znacząco zwiększa ryzyko rozrostu i raka endometrium. Obserwowano, że ryzyko wystąpienia raka endometrium jest 2-12 razy większe u kobiet stosujących terapię estrogenową w porównaniu z kobietami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat po zakończeniu terapii⁷.

Cykliczne dodawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu 28-dniowym lub ciągłe stosowanie terapii skojarzonej estrogen-progestagen u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększonemu ryzyku związanemu z monoterapią estrogenową⁸.

Należy zwrócić szczególną uwagę na krwawienia lub plamienia śródcykliczne, które wystąpią w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli takie objawy pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub utrzymują się po jej zakończeniu, konieczne jest przeprowadzenie badań w celu wykrycia ich przyczyny, w tym biopsji endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy endometrium⁹.

Rak piersi

Dane z badań klinicznych i epidemiologicznych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących HTZ, zarówno w postaci skojarzenia estrogenu z progestagenem, jak i w monoterapii estrogenowej, co zależy od czasu trwania leczenia¹⁰.

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen: Randomizowane badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co staje się widoczne po około 3 (1-4) latach stosowania¹¹.

Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli terapia trwała ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej¹².

Terapia wyłącznie estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Większość badań obserwacyjnych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen¹³.

Zwiększone ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania, lecz powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczną diagnostykę raka piersi¹⁴.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wykazały nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących HTZ zawierającą wyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów. Ryzyko to staje się zauważalne w ciągu 5 lat terapii i zmniejsza się stopniowo po jej przerwaniu¹⁵.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet obecnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy jej nie stosowały (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będą miały rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. Natomiast u kobiet w tym wieku stosujących HTZ, liczba ta wzrośnie o dodatkowy 1 przypadek na 2000 użytkowniczek, czyli do około 3 przypadków na 2000 w grupie leczonej¹⁶. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują, że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem¹⁷.

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i sercowo-naczyniowe

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych¹⁸.

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Dlatego stosowanie HTZ u takich pacjentek jest przeciwwskazane¹⁹.

Do powszechnie uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą²¹.

U pacjentek poddawanych zabiegom operacyjnym należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. W przypadku planowanej operacji, która wiąże się z dłuższym unieruchomieniem, zaleca się przerwanie HTZ na 4-6 tygodni przed zabiegiem. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki pacjentka nie odzyska pełnej aktywności ruchowej²².

Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe, informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane²³.

U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych z HTZ²⁴.

W przypadku wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ, należy natychmiast przerwać stosowanie systemu transdermalnego Systen Conti. Pacjentka powinna być poinformowana o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, takich jak bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej czy duszność²⁵.

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych badań klinicznych nie wykazały ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez niej, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe lub monoterapię estrogenową²⁶.

Terapia estrogenowo-progestagenowa: Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków tej choroby związanych ze stosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą, lecz wzrasta w bardziej zaawansowanym wieku²⁷.

Terapia wyłącznie estrogenowa: Dane z randomizowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących monoterapię estrogenową. Istnieją dowody sugerujące, że rozpoczęcie terapii wyłącznie estrogenowej we wczesnej fazie menopauzy może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca²⁸.

Udar mózgu

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet stosujących ciągłe, skojarzone leczenie estrogenami skoniugowanymi i octanem medroksyprogesteronu²⁹.

U kobiet, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. U kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez 5 lat, szacuje się, że liczba dodatkowych przypadków wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat³⁰. Nie wiadomo, czy to zwiększone ryzyko dotyczy także innych produktów leczniczych stosowanych w HTZ³¹.

Zarówno skojarzonym leczeniem estrogenowo-progestagenowym, jak i monoterapią estrogenową towarzyszy zwiększone do 1,5 razy ryzyko udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani czasem od menopauzy. Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru silnie zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać z wiekiem³².

Inne stany wymagające ostrożności

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości³³.

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, szczególnie u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym³⁴. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego³⁵.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia skojarzonych zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykorzystaniem ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) występowało znacznie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Podobnie, u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol³⁶.

U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem³⁷.

Inne uwagi dotyczące terapii estrogenowej

Należy również zwrócić uwagę na następujące aspekty leczenia estrogenowego³⁸:

• Estrogeny mogą powodować zastój płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek wymagają szczególnej obserwacji
• Pacjentki z zaburzeniami lub łagodną niewydolnością wątroby
• Pacjentki z żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie
• Pacjentki z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane podczas estrogenowej terapii zastępczej, ponieważ opisywano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem³⁹

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia hormonów tarczycy mierzonego jako poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenia T3 (badanie RIA). Wiązanie T3 przez żywicę jest zmniejszone, co odzwierciedla podwyższone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione⁴⁰.

Mogą wystąpić zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina)⁴¹.

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet, które rozpoczęły ciągłe leczenie złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat⁴².

Warto zaznaczyć, że produkt leczniczy Systen Conti nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny⁴³.