Właściwości farmakokinetyczne leku Systen Conti

Systen Conti jest systemem transdermalnym zawierającym dwie substancje czynne: estradiol (3,2 mg) w postaci półwodnej oraz noretysteronu octan (11,2 mg). Z powierzchni 16 cm² plastra uwalnia się 50 mikrogramów estradiolu oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu w ciągu 24 godzin. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji aktywnych.¹

Farmakokinetyka estradiolu

Wchłanianie estradiolu

Estradiol podany drogą przezskórną, w przeciwieństwie do drogi doustnej, omija intensywny metabolizm w nabłonku jelit i wątrobie (efekt pierwszego przejścia), co zapewnia wystarczające stężenie do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Po aplikacji plastra Systen Conti kobietom po menopauzie stężenie estradiolu w surowicy krwi szybko wzrasta powyżej stężenia wyjściowego (około 5 pg/ml). Już po 4 godzinach od przyklejenia plastra stężenie estradiolu osiąga wartość około 19 pg/ml. Maksymalne stężenie estradiolu, wynoszące około 41 pg/ml powyżej stężenia wyjściowego, jest osiągane po 23 godzinach od aplikacji.²

Zwiększone stężenie estradiolu we krwi utrzymuje się przez 3,5 doby. Po odklejeniu systemu transdermalnego stężenie estradiolu we krwi szybko (w ciągu 24 godzin) powraca do wartości wyjściowych. Średni okres półtrwania estradiolu we krwi po usunięciu plastra wynosi 6,6 godziny, co wskazuje na magazynowanie leku w skórze.³

Wielokrotne stosowanie plastra powoduje niewielką kumulację estradiolu lub jej brak w krążeniu ustrojowym. Przed rozpoczęciem leczenia średni stosunek stężenia estradiolu do estronu (E2/E1) u kobiet po menopauzie jest niższy niż 0,3. Podczas leczenia systemem Systen Conti stosunek E2/E1 szybko wzrasta i utrzymuje się na stałym, fizjologicznym poziomie około 1. Stosunek ten powraca do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin od odklejenia plastra.⁴

Dystrybucja estradiolu

Estradiol po przezskórnym podaniu ulega dystrybucji do wielu tkanek organizmu. We krwi wiązany jest przez albuminy (około 60-65%) oraz przez globulinę przenoszącą hormony płciowe (SHBG, około 35-45%). Frakcje białek transportujących we krwi nie ulegają zmianom po przezskórnym podaniu estradiolu.⁵

Metabolizm estradiolu

Estradiol jest metabolizowany głównie do estronu, który posiada słabsze działanie farmakologiczne, oraz jego pochodnych sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu mogą ulegać wzajemnym przemianom i są wydalane z moczem w postaci glukuronianów oraz siarczanów. Przemiany metaboliczne estradiolu w skórze zachodzą w niewielkim stopniu.⁶

Eliminacja estradiolu

Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym.⁷

Farmakokinetyka noretysteronu octanu

Wchłanianie noretysteronu octanu

Noretysteronu octan po aplikacji przezskórnej jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu – noretysteronu. Podanie przezskórne pozwala uniknąć znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę, który występuje po podaniu doustnym i zmniejsza biodostępność noretysteronu.⁸

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po aplikacji plastra Systen Conti stężenie noretysteronu we krwi wzrasta w ciągu godziny, osiągając średnie stężenie w stanie równowagi wynoszące około 199 pg/ml. Przy wielokrotnym podaniu średnie stężenia noretysteronu we krwi lub osoczu w stanie równowagi utrzymują się w zakresie od około 141 do 224 pg/ml przez cały 3,5-dobowy okres noszenia plastra. Po usunięciu systemu transdermalnego stężenia noretysteronu szybko (w ciągu 24 godzin) spadają do wartości równych granicy oznaczalności. Okres półtrwania noretysteronu w osoczu po odklejeniu plastra wynosi około 15 godzin, co wskazuje na magazynowanie leku w skórze.⁹

Po wielokrotnym stosowaniu plastra Systen Conti obserwuje się jedynie przemijający i ograniczony wzrost stężenia noretysteronu, co jest typowe dla przezskórnego podania większości leków.¹⁰

Dystrybucja noretysteronu

Noretysteron po wchłonięciu jest szeroko dystrybuowany do tkanek organizmu. W osoczu wiąże się z albuminami (około 61%) oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, około 36%).¹¹

Metabolizm noretysteronu

Noretysteron jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez redukcję α,β-nienasyconego ugrupowania ketonowego w pierścieniu A cząsteczki. Głównym metabolitem spośród czterech możliwych stereoizomerycznych tetrahydrosteroidów jest 5β-,3α-hydroksypochodna.¹²

Eliminacja noretysteronu

Po podaniu doustnym okres półtrwania noretysteronu wynosi od 6 do 12 godzin i nie zmienia się podczas długotrwałego leczenia. Metabolity noretysteronu są wydalane głównie z moczem i kałem po sprzęgnięciu w postaci siarczanów i glukuronidów.¹³

Kluczowe parametry farmakokinetyczne Systen Conti