Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Estradiol i noretysteronu octan, będące substancjami czynnymi produktu leczniczego Systen Conti, mają wieloletnie zastosowanie w praktyce klinicznej na całym świecie. Substancje te są opisane w wielu uznanych farmakopeach, a ich skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone w długotrwałym stosowaniu klinicznym.¹

Badania toksykologiczne estradiolu

Estradiol jest hormonem naturalnie występującym zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. W badaniach przedklinicznych często porównywano go z etynyloestradiolem (EE) – syntetycznym estrogenem o podobnym działaniu, ale znacznie silniejszym i potencjalnie bardziej toksycznym.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej etynyloestradiol (EE) badano na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyznaczone wartości LD₅₀ u szczurów wyniosły 5,3 g/kg masy ciała u samców oraz 3,2 g/kg masy ciała u samic. U psów po podaniu jednorazowych dawek do 5,0 g/kg masy ciała nie odnotowano przypadków śmiertelnych. Warto podkreślić, że dawki te są od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych w terapii u ludzi, co wskazuje na bardzo niską toksyczność ostrą tych związków.³

Toksyczność przewlekła i działanie rakotwórcze

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla estrogenów.⁴ Należy jednak podkreślić, że przy interpretacji wyników badań toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice międzygatunkowe związane z regulacją hormonalną. Z tego powodu ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach na ludzi wymaga dokładnego uwzględnienia specyfiki gatunkowej.⁵

Badania genotoksyczności estradiolu

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne estradiolu:

• Badania in vivo – estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy.⁶
• Badania na chomikach – w DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów.⁷
• Badania na komórkach ludzkich in vitro – estradiol indukował tworzenie mikrojąder, ale nie wywoływał aneuploidii, aberracji chromosomów ani wymiany chromatyd siostrzanych.⁸
• Badania na komórkach gryzoni – estradiol powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, jednak nie wykazywał działania mutagennego, nie pobudzał pękania łańcuchów DNA ani wymiany chromatyd siostrzanych.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu (metabolitu estradiolu) u szczurów i myszy. Zaobserwowano również zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Efekty te są wyraźnie związane z działaniem hormonalnym estrogenów.¹⁰

Badania toksykologiczne noretysteronu octanu

Noretysteronu octan, druga substancja czynna produktu Systen Conti, ulega w organizmie szybkiej hydrolizie do czynnego progestagenu – noretysteronu (NET). W badaniach toksyczności ostrej NET nie wykazano objawów toksyczności.¹¹

Toksyczność przewlekła noretysteronu

Po wielokrotnym krótkookresowym oraz przewlekłym podawaniu noretysteronu różnym gatunkom zwierząt – myszom (przez 1,5 roku), psom (przez 7 lat) i małpom (przez 10 lat) – wyniki badań wykazały typowe efekty działania hormonalnego, charakterystyczne dla progestagenów.¹²

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów otrzymujących noretysteronu octan obserwowano zahamowanie wzrostu u pokolenia F₁.¹³