Właściwości farmakokinetyczne leku Symbicort

Właściwości farmakokinetyczne leku Symbicort (80 mikrogramów + 2,25 mikrograma)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina, zostały szczegółowo zbadane zarówno po podaniu pojedynczym, jak i w kontekście porównawczym z innymi postaciami tego preparatu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu budezonidu i formoterolu zawartych w preparacie.¹

Wchłanianie

Po podaniu inhalacyjnym zarówno budezonid, jak i formoterol charakteryzują się szybkim wchłanianiem do krążenia ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenie obu substancji czynnych w osoczu osiągane jest w krótkim czasie po inhalacji – dla budezonidu po około 15 minutach, natomiast dla formoterolu już po 6 minutach od podania.²

W badaniach porównawczych wykazano, że produkt leczniczy Symbicort w postaci aerozolu inhalacyjnego dostarcza porównywalną ilość substancji czynnych do krążenia ogólnoustrojowego jak produkt w postaci Symbicort Turbuhaler. Ekspozycja ogólnoustrojowa, mierzona jako pole pod krzywą stężenia (AUC), dla budezonidu zawartego w aerozolu inhalacyjnym wynosi 90% wartości AUC dla budezonidu z produktu referencyjnego Symbicort Turbuhaler. Natomiast wielkość AUC dla formoterolu z aerozolu inhalacyjnego jest nieco wyższa i wynosi 116% wartości AUC dla formoterolu z produktu referencyjnego.³

Wpływ komory inhalacyjnej na biodostępność

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ stosowania komory inhalacyjnej AeroChamber Plus Flow Vu na ekspozycję ogólnoustrojową substancji czynnych z preparatu Symbicort. Wykazano, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid i formoterol ulega zwiększeniu przy stosowaniu komory inhalacyjnej. Średnie wartości AUC były wyższe o 68% dla budezonidu i o 77% dla formoterolu w porównaniu do podania bez użycia komory inhalacyjnej.⁴

Co istotne, największy wzrost ekspozycji po zastosowaniu komory inhalacyjnej zaobserwowano u osób, które bez komory wykazywały małą ekspozycję na substancje czynne. Prawdopodobnie jest to związane z poprawą techniki inhalacji przy użyciu komory.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między budezonidem a formoterolem w preparacie Symbicort.⁶

Dystrybucja

Budezonid i formoterol różnią się pod względem stopnia wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, natomiast budezonid charakteryzuje się znacznie wyższym stopniem wiązania, wynoszącym około 90%.⁷

Objętość dystrybucji dla formoterolu wynosi około 4 l/kg, a dla budezonidu około 3 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu obu substancji do tkanek.⁸

Metabolizm

Obie substancje czynne preparatu Symbicort podlegają intensywnym procesom biotransformacji, choć różnią się one mechanizmami metabolizmu:

• Formoterol jest unieczynniany głównie w procesie sprzęgania, w wyniku którego powstają O-demetylowane i deformylowane metabolity. Metabolity te występują przede wszystkim w nieaktywnej postaci sprzężonej.⁹
• Budezonid podlega intensywnej biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co dotyczy około 90% podanej dawki. W wyniku tego procesu powstają metabolity o znacznie zmniejszonej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów budezonidu (6-beta-hydroksybudezonidu i 16-alfa-hydroksyprednizolonu) stanowi mniej niż 1% aktywności związku macierzystego.¹⁰

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano żadnych interakcji metabolicznych ani reakcji wypierania między formoterolem a budezonidem.¹¹

Eliminacja

Procesy eliminacji budezonidu i formoterolu różnią się pod względem dróg wydalania i parametrów kinetycznych:

• Formoterol jest głównie metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min. Okres półtrwania końcowej fazy eliminacji formoterolu wynosi średnio 17 godzin.¹²
• Budezonid jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej, przy czym tylko nieistotna ilość budezonidu jest wykrywana w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,2 l/min, a jego okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki budezonidu i formoterolu w szczególnych grupach pacjentów są ograniczone. Farmakokinetyka tych substancji u pacjentów z niewydolnością nerek nie została szczegółowo zbadana. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może wystąpić zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i na formoterol.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid i formoterol wykazuje liniową zależność od zastosowanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że wraz ze wzrostem dawki produktu leczniczego Symbicort, ekspozycja ogólnoustrojowa na obie substancje czynne wzrasta proporcjonalnie.¹⁵