Właściwości farmakodynamiczne
Symbicort (80 mcg + 2,25 mcg)/dawkę

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne produktu Symbicort

Produkt leczniczy Symbicort (80 mikrogramów + 2,25 mikrograma)/dawkę inhalacyjną zawiera dwie substancje czynne – formoterol i budezonid, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania i wywołują efekt addycyjny w redukcji zaostrzeń astmy. Specyficzne właściwości obu składników pozwalają na stosowanie tego skojarzenia zarówno w leczeniu podtrzymującym i doraźnym, jak i wyłącznie w terapii podtrzymującej astmy.¹

Właściwości farmakodynamiczne budezonidu

Budezonid należy do grupy glikokortykosteroidów i po podaniu wziewnym wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Skutkuje to zmniejszeniem nasilenia objawów astmy oraz redukcją liczby zaostrzeń choroby. Wziewna droga podania budezonidu wiąże się z mniejszym nasileniem działań niepożądanych w porównaniu z ogólnoustrojowym podawaniem kortykosteroidów. Dokładny mechanizm przeciwzapalnego działania glikokortykosteroidów nie został w pełni poznany.²

Właściwości farmakodynamiczne formoterolu

Formoterol jest selektywnym agonistą receptora β2-adrenergicznego, który podany wziewnie wywołuje szybki i długotrwały rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie bronchodylatacyjne jest zależne od dawki i pojawia się w ciągu 1-3 minut po inhalacji. Co istotne, efekt rozszerzający oskrzela utrzymuje się przez minimum 12 godzin po jednorazowej inhalacji.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Strategia pomostowa w ocenie skuteczności

Działanie kliniczne preparatu Symbicort w dawce 80 mikrogramów + 2,25 mikrograma zostało udokumentowane z wykorzystaniem strategii pomostowej. W metodologii tej wykorzystano dane z badań in vitro w celu wykazania podobieństwa do produktu o większej dawce podawanego przez inhalator ciśnieniowy z dozownikiem (pMDI, 160 mikrogramów + 4,5 mikrograma). Dodatkowo, użyto danych farmakokinetycznych do porównania inhalatora pMDI z produktem Symbicort Turbuhaler, co pozwoliło wykazać dostarczenie porównywalnej ilości substancji czynnych do krążenia ogólnego.⁴

Badania kliniczne porównawcze

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych porównywano skuteczność i bezpieczeństwo:

• produktu Symbicort podawanego przez inhalator pMDI (160 + 4,5 mikrograma, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka dostarczona)
• produktu Pulmicort podawanego przez inhalator pMDI (budezonid 200 mikrogramów, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka odmierzona)
• produktu Symbicort Turbuhaler (budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka dostarczona)

Badanie przeprowadzono u młodzieży i osób dorosłych z astmą. Wyniki wykazały przewagę produktu Symbicort podawanego przez pMDI nad budezonidem podawanym przez pMDI w odniesieniu do wartości porannego PEF (średnia różnica wyniosła 28,6 l/min; 95% CI: 20,9 do 36,4 l/min; p<0,001). Porównanie różnych postaci produktu Symbicort (inhalator pMDI i Turbuhaler) wykazało porównywalną skuteczność, ze szacunkową różnicą wynoszącą -2,8 l/min; 95% CI: -10,4 do 4,9 l/min.<sup data-drug="Symbicort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W jednym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Symbicort podawanego przez inhalator pMDI (160 + 4,5 mikrograma, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka dostarczona) ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania produktu Pulmicort podawanego przez inhalator pMDI (budezonid 200 mikrogramów, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka odmierzona) oraz z produktem Symbicort Turbuhaler (budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma, 2 inhalacje dwa razy na dobę, dawka dostarczona) u młodzieży i osób dorosłych z astmą. Produkt leczniczy Symbicort podawany przez pMDI wykazywał przewagę nad budezonidem podawanym przez pMDI w odniesieniu do wartości porannego PEF (średnia różnica wyniosła 28,6 l/min; 95% CI: 20,9 do 36,4 l/min; p5

Skuteczność leczenia podtrzymującego budezonidem w skojarzeniu z formoterolem

Badania kliniczne z udziałem osób dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do leczenia budezonidem przyniosło następujące korzyści:

• zmniejszenie nasilenia objawów astmy
• poprawę czynności płuc
• zmniejszenie liczby zaostrzeń

W dwóch 12-tygodniowych badaniach wpływ budezonidu w skojarzeniu z formoterolem (Turbuhaler) na czynność płuc był identyczny jak po zastosowaniu skojarzenia budezonidu z formoterolem podawanych jako oddzielne preparaty. Ponadto, w porównaniu z monoterapią budezonidem, działanie skojarzenia było wyraźnie silniejsze. We wszystkich grupach terapeutycznych pacjenci stosowali doraźnie krótko działającego agonistę receptorów β2-adrenergicznych. Co ważne, nie zaobserwowano osłabienia działania przeciwastmatycznego wraz z upływem czasu.⁶

Dwa badania kliniczne obejmujące 1107 pacjentów dorosłych i młodzieży z astmą wykazały większą skuteczność produktu Symbicort (w dawce 80 + 4,5 oraz 160 + 4,5 mikrograma/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina) w porównaniu z monoterapią każdym z jego składników. Odnotowano znamienną poprawę w zakresie:

• czynności płuc (wartość FEV1 przed podaniem dawki oraz wartość FEV1 po 12 godzinach)
• liczby dni bez objawów astmy
• jakości życia pacjentów
• częstości występowania określonych a priori zdarzeń astmatycznych

Wszystkie te parametry wykazywały lepsze wyniki dla produktu Symbicort w porównaniu z budezonidem i formoterolem stosowanymi oddzielnie.⁷

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Symbicort (80 + 4,5 i 160 + 4,5 mikrograma/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina) w porównaniu z budezonidem (80 i 160 mikrograma/dawkę inhalacyjną) oceniano w 26-tygodniowym badaniu z udziałem 11 963 osób dorosłych i młodzieży z astmą. Współczynnik ryzyka porównujący ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą pomiędzy produktem Symbicort a budezonidem wyniósł 1,07 (95% CI: 0,70 do 1,70). Złożony punkt końcowy obejmował:

• zgony związane z astmą
• intubacje
• hospitalizacje spowodowane astmą

Statystyczną równoważność wykazano w oparciu o górną granicę 95% CI dla współczynnika ryzyka, która wyniosła <2. Co istotne, produkt Symbicort okazał się statystycznie lepszy od budezonidu pod względem czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy oraz parametrów kontroli objawów.<sup data-drug="Symbicort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Symbicort (80 + 4,5 i 160 + 4,5 mikrograma/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina) w porównaniu z budezonidem (80 i 160 mikrograma/dawkę inhalacyjną) oceniano w 26-tygodniowym badaniu bezpieczeństwa stosowania i skuteczności z udziałem 11 963 osób dorosłych i młodzieży z astmą. Współczynnik ryzyka porównujący ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą pomiędzy produktem Symbicort a budezonidem, ocenianych na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego zgony, intubacje i hospitalizacje związane z astmą, wyniósł 1,07 (95% CI: 0,70 do 1,70). Statystyczną równoważność wykazano w oparciu o górną granicę 95% CI dla współczynnika ryzyka wynoszącego 8

Skuteczność kliniczna podtrzymującego i doraźnego leczenia budezonidem w skojarzeniu z formoterolem

Łącznie 12 076 pacjentów z astmą uczestniczyło w 5 badaniach dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Z tej grupy 4 447 pacjentów zostało losowo przydzielonych do podtrzymującego i doraźnego leczenia skojarzonego budezonidem z formoterolem (Turbuhaler) trwającego 6 lub 12 miesięcy. Kryterium włączenia pacjentów do badania było występowanie objawów choroby pomimo stosowania wziewnych glikokortykosteroidów.⁹

Leczenie podtrzymujące i doraźne budezonidem w skojarzeniu z formoterolem (Turbuhaler) spowodowało statystycznie znamienne i klinicznie istotne zmniejszenie odsetka ciężkich zaostrzeń we wszystkich porównaniach, we wszystkich 5 badaniach. Obejmowało to porównanie z:

• leczeniem budezonidem w skojarzeniu z formoterolem (Turbuhaler) w większej dawce podtrzymującej i terbutaliną stosowaną jako lek doraźny (badanie 735)
• leczeniem budezonidem w skojarzeniu z formoterolem (Turbuhaler) w takiej samej dawce podtrzymującej z formoterolem lub terbutaliną jako lekiem doraźnym (badanie 734)

W badaniu 735 czynność płuc, kontrola objawów i stosowanie leków doraźnych były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu 734 obserwowano złagodzenie objawów, zmniejszenie zużycia leków doraźnych oraz poprawę czynności płuc w porównaniu z obiema terapiami porównawczymi.¹⁰

We wszystkich 5 badaniach pacjenci otrzymujący budezonid w skojarzeniu z formoterolem (Turbuhaler) w leczeniu podtrzymującym i doraźnym przeciętnie nie stosowali żadnych inhalacji doraźnych przez 57% dni leczenia. Co istotne, nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji na lek wraz z upływem czasu.¹¹

Przegląd ciężkich zaostrzeń w badaniach klinicznych

* Ciężkie zaostrzenia definiowano jako: hospitalizacje i (lub) leczenie w oddziale ratunkowym lub leczenie steroidami doustnymi

** Zmniejszenie odsetka zaostrzeń jest statystycznie znamienne (wartość p <0,01) dla obu porównań

<sup data-drug="Symbicort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 735: 6 miesięcy Budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma dwa razy na dobę + w razie potrzeby: 1103 pacjentów, 125 zdarzeń, 0,23 zdarzenia/pacjento-rok […] Budezonid + formoterol 320 + 9 mikrogramów dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby: 1099 pacjentów, 173 zdarzeń, 0,32 zdarzenia/pacjento-rok […] Salmeterol + flutykazon 2 x 25 + 125 mikrogramów dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby: 1119 pacjentów, 208 zdarzeń, 0,38 zdarzenia/pacjento-rok […] Badanie 734: 12 miesięcy […] Budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma dwa razy na dobę + w razie potrzeby: 1107 pacjentów, 194 zdarzeń, 0,19 zdarzenia/pacjento-rok […] Budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma dwa razy na dobę + formoterol 4,5 mikrograma w razie potrzeby: 1137 pacjentów, 296 zdarzeń, 0,29 zdarzenia/pacjento-rok […] Budezonid + formoterol 160 + 4,5 mikrograma dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby: 1138 pacjentów, 377 zdarzeń, 0,37 zdarzenia/pacjento-rok […] a Hospitalizacje i (lub) leczenie w oddziale ratunkowym lub leczenie steroidami doustnymi b Zmniejszenie odsetka zaostrzeń jest statystycznie znamienne (wartość p 12

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u młodzieży i pacjentów dorosłych wykazano w 6 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 5 wcześniej wspomnianych badań oraz jedno dodatkowe badanie z zastosowaniem dużej dawki podtrzymującej 160 + 4,5 mikrograma, podawanej jako dwie inhalacje dwa razy na dobę. Analizy opierały się na łącznej liczbie 14 385 pacjentów z astmą, wśród których 1847 stanowiła młodzież. Warto zaznaczyć, że liczba pacjentów nastoletnich przyjmujących więcej niż 8 inhalacji w co najmniej jednym dniu w ramach leczenia podtrzymującego i doraźnego budezonidem w skojarzeniu z formoterolem była ograniczona, a taki sposób stosowania nie był częsty.¹³

Skuteczność w ostrych objawach astmy

W dwóch dodatkowych badaniach z udziałem pacjentów zgłaszających się po pomoc medyczną z powodu ostrych objawów astmy skojarzenie budezonidu z formoterolem (Turbuhaler) zapewniało szybkie i skuteczne złagodzenie zwężenia oskrzeli. Efekt terapeutyczny był porównywalny z efektem uzyskanym po zastosowaniu salbutamolu i formoterolu.¹⁴

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Symbicort należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych: adrenomimetyki, środki wziewne.

Kod ATC: R03AK07¹⁵