Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego SUVEZEN NEO

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO zawiera dwie substancje aktywne: rozuwastatynę i ezetymib. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, a także ich interakcje w produkcie złożonym.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rozuwastatyną i ezetymibem w produkcie SUVEZEN NEO. Średnie wartości AUC oraz C_max dla całkowitej rozuwastatyny i dla całkowitego ezetymibu nie różniły się istotnie pomiędzy grupami pacjentów stosujących monoterapię a pacjentami stosującymi terapię skojarzoną (rozuwastatyna 10 mg i ezetymib 10 mg).²

Wchłanianie

Ezetymib: Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci farmakologicznie czynnego glukuronianu fenolowego (glukuronianu ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (C_max) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ substancja jest praktycznie nierozpuszczalna w wodnych roztworach odpowiednich do podania parenteralnego.³

Spożywanie posiłków (zarówno o wysokiej, jak i niskiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek 10 mg, dlatego lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Rozuwastatyna: Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.⁵

Dystrybucja

Ezetymib: Ezetymib i glukuronian ezetymibu charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, odpowiednio 99,7% oraz 88-92%.⁶

Rozuwastatyna: Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.⁷

Metabolizm

Ezetymib: Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu stanowią dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu, stanowiące odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza, z istotnym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.⁸

Rozuwastatyna: Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 uczestniczą w mniejszym stopniu. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, natomiast metabolity laktonowe uważa się za klinicznie nieaktywne. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁹

Eliminacja

Ezetymib: Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego węglem C¹⁴ (20 mg) u ludzi, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w trakcie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹⁰

Rozuwastatyna: Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Czas połowicznej eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny związek transportowy w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹¹

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Niewydolność wątroby

Ezetymib: Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugh) średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z wielokrotnymi dawkami (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.¹³

Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>14}

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Childa-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji. Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugh.¹⁵

Niewydolność nerek

Ezetymib: Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁶

W cytowanym badaniu, u dodatkowego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stężenie całkowitego ezetymibu wzrosło 12-krotnie.¹⁷

Rozuwastatyna: W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Suvezen Neo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 18

Wiek i płeć

Ezetymib: Stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie wyższe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u młodszych pacjentów (18-45 lat). Nie stwierdzono jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i osobami młodszymi leczonymi ezetymibem. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.¹⁹

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami leczonymi ezetymibem. Dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.²⁰

Rozuwastatyna: U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny.²¹

Dzieci i młodzież

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku 6 lat i powyżej jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla populacji pediatrycznej poniżej 6. roku życia. Kliniczne doświadczenie obejmuje populację pediatryczną oraz dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) lub sitosterolemią.²²

Rozuwastatyna: Dwa badania farmakokinetyczne rozuwastatyny podawanej w postaci tabletek u populacji pediatrycznej z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku 10-17 lub 6-17 lat (n=214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja w populacji pediatrycznej jest porównywalna lub mniejsza niż u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu w okresie 2 lat.²³

Rasa

Rozuwastatyna: Badania farmakokinetyczne wykazały około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) oraz C_max u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U Azjatów pochodzenia hinduskiego występuje około 1,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC i C_max. Badania farmakokinetyczne w populacji rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.²⁴

Polimorfizmy genetyczne

Rozuwastatyna: Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związana z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu do genotypów SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie swoiste genotypowanie nie jest rutynowe w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów, którzy posiadają te rodzaje polimorfizmów, zalecane jest zmniejszenie dawki dobowej rozuwastatyny.²⁵