Właściwości farmakodynamiczne leku Suvezen Neo

Produkt leczniczy Suvezen Neo należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ezetymib, które charakteryzują się uzupełniającymi się mechanizmami działania hipolipemizującego.¹

Mechanizm działania leku

Cholesterol obecny w osoczu pochodzi z dwóch głównych źródeł: wchłaniania jelitowego oraz syntezy endogennej. Suvezen Neo wpływa na oba te procesy dzięki zawartości dwóch substancji czynnych o odmiennych mechanizmach działania. Lek skutecznie obniża podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu frakcji lipoprotein gęstości innej niż wysoka (nie-HDL-C), równocześnie podwyższając stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein wysokiej gęstości (HDL-C). Działanie to wynika z podwójnego hamowania zarówno syntezy jak i absorpcji cholesterolu.²

Właściwości ezetymibu

Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Jego mechanizm działania jest odmienny od innych grup leków hipolipemizujących, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne. Na poziomie molekularnym ezetymib działa na nośnik steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.³

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu, co skutkuje zmniejszeniem ilości cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby. Dla porównania, statyny działają poprzez zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie. Ze względu na te odmienne mechanizmy działania, jednoczesne zastosowanie obu leków pozwala na uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Badania przedkliniczne potwierdziły wybiórczość działania ezetymibu w hamowaniu absorpcji cholesterolu. Substancja ta hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla [C¹⁴], nie wpływając jednocześnie na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.⁵

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego są wprost proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego (TC) i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL. Terapia skojarzona ezetymibu ze statyną skutecznie redukuje ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i epizodem ostrego zespołu wieńcowego (OZW) w wywiadzie.⁶

Skuteczność kliniczna ezetymibu

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną ezetymib stosowany zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu ze statyną u pacjentów z hipercholesterolemią powodował znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i trójglicerydów (TG) oraz zwiększał stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C).⁷

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią stosujących statynę w monoterapii, u których nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], w zależności od wyjściowej charakterystyki) według kryteriów National Cholesterol Education Program (NCEP). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, jako dodatek do dotychczas stosowanej statyny. Wyniki wykazały, że wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C (~82% w momencie włączania do badania), znacznie więcej osób zrandomizowanych do leczenia ezetymibem osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (72% vs 19%). Również redukcja stężenia cholesterolu LDL była znacząco większa w grupie przyjmującej ezetymib (25%) niż w grupie placebo (4%). Ponadto, dołączenie ezetymibu do dotychczas stosowanej statyny znamiennie zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego (TC), ApoB, trójglicerydów oraz zwiększało stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Dodanie ezetymibu do statyny powodowało również zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego o 10% w porównaniu z wartościami początkowymi, podczas gdy w grupie placebo odnotowano 0% zmianę.⁸

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, randomizowanych i kontrolowanych placebo, obejmujących 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, stosowanie ezetymibu w dawce 10 mg znacznie zmniejszało stężenia cholesterolu całkowitego o 13%, LDL-C o 19%, Apo B o 14% i trójglicerydów o 8% oraz zwiększało stężenie HDL-C o 3% w porównaniu z placebo. Co istotne, ezetymib nie wpływał na stężenia osoczowe rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E, a także nie zmieniał czasu protrombinowego. Podobnie jak inne leki hipolipemizujące, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.⁹

Właściwości rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo rozuwastatyna hamuje syntezę lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL.¹⁰

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji cholesterolu HDL. Ponadto rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia lipoproteiny ApoA-I. Rozuwastatyna zmniejsza również istotne z klinicznego punktu widzenia wskaźniki: LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.¹¹

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, z hipertrójglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci lub wieku. Lek jest również skuteczny w szczególnych populacjach pacjentów, takich jak chorzy na cukrzycę czy osoby z rodzinną hipercholesterolemią.¹²

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, ang. European Atherosclerosis Society). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).¹³

W dużym badaniu z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie stosowane dawki wykazały korzystny wpływ na stężenia lipidów oraz osiągnięcie przez pacjentów celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%, a 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).¹⁴

Skuteczność kliniczna skojarzenia rozuwastatyna-ezetymib

Połączenie rozuwastatyny z ezetymibem (10 mg) umożliwia osiągnięcie większej redukcji stężenia cholesterolu LDL i pozwala większej liczbie pacjentów osiągnąć docelowy poziom stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną. Wykazano to w badaniu klinicznym obejmującym 469 pacjentów, przydzielonych losowo do grupy monoterapii rozuwastatyną lub do grupy leczonej skojarzeniem z ezetymibem przez 6 tygodni. Terapia skojarzona rozuwastatyną z ezetymibem zmniejszyła stężenie cholesterolu LDL znacznie skuteczniej niż rozuwastatyna stosowana w monoterapii (o 3,4 mmol/l vs 2,8 mmol/l). Również inne parametry profilu lipidów/lipoprotein uległy znaczącej poprawie po zastosowaniu skojarzenia rozuwastatyny z ezetymibem (p <0,001). Co istotne, oba sposoby leczenia były ogólnie dobrze tolerowane.¹⁵

W innym 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z grupami równoległymi oceniano bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (w dawce 10 mg) dodanego do stabilnej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg. Badanie populacyjne obejmowało 440 pacjentów ze średnio wysokim/wysokim ryzykiem choroby wieńcowej, ze stężeniami cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL) wyższymi niż zalecenia National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl u pacjentów z umiarkowanie wysokim/wysokim ryzykiem bez miażdżycy naczyń lub <70 mg/dl u pacjentów z wysokim ryzykiem z miażdżycą naczyń).¹⁶

Wyniki badania wykazały, że dodanie ezetymibu do stabilnego leczenia rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniżyło cholesterol LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na redukcję cholesterolu LDL jedynie o 5,7%. W ocenie indywidualnej skuteczności stwierdzono, że ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 5 mg obniżył cholesterol LDL bardziej niż rozuwastatyna w dawce 10 mg, natomiast ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 10 mg obniżył cholesterol LDL bardziej niż rozuwastatyna w dawce 20 mg.¹⁷

Działanie wspomagające ezetymibu w porównaniu ze stopniowym zwiększaniem dawek rozuwastatyny pozwoliło osiągnąć istotnie większe redukcje stężenia cholesterolu <70 lub <100 mg/dl oraz <70 mg/dl u wszystkich pacjentów. Dodatkowo, terapia skojarzona umożliwiła uzyskanie znacząco większej redukcji stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu lipoprotein gęstości innej niż wysoka oraz apolipoproteiny B, przy podobnym wpływie na inne parametry lipidowe. Podsumowując, dodanie 10 mg ezetymibu do stabilnej terapii rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg zapewniło znacznie lepszą poprawę wielu parametrów lipidowych w porównaniu do podwojenia dawki rozuwastatyny.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Suvezen Neo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu.¹⁹