Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Suvezen Neo

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla leku Suvezen Neo (zawierającego rozuwastatynę i ezetymib) dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. Dane te obejmują badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość, zarówno dla połączenia obu substancji czynnych, jak i dla każdej z nich osobno.¹

Toksyczność preparatu złożonego (rozuwastatyna + ezetymib)

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania statyn i ezetymibu zaobserwowano, że działania toksyczne były zasadniczo podobne do tych, które występują podczas monoterapii statynami. Jednak niektóre efekty toksyczne były silniej wyrażone podczas stosowania leczenia skojarzonego. Zjawisko to można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym między substancjami czynnymi. Co istotne, podobnych interakcji nie zaobserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.²

Miopatie u szczurów wystąpiły dopiero po zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20 razy większe AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy większe AUC dla aktywnych metabolitów.³

Badania teratogenności

Terapia skojarzona statynami i ezetymibem nie wykazała działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królika zaobserwowano niewielką liczbę deformacji kostnych w postaci zrośnięcia kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenia liczby kręgów ogonowych.⁴

Badania genotoksyczności

W szeregu testów przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu, zarówno podczas podawania go osobno, jak i w skojarzeniu ze statynami.⁵

Profil bezpieczeństwa ezetymibu w badaniach przedklinicznych

Toksyczność przewlekła

Badania z udziałem zwierząt oceniające przewlekłe działanie toksyczne ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie narażonych na działanie toksyczne tej substancji.⁶

W badaniach na psach, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg mc./dobę, stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Jednakże w badaniu długoterminowym, trwającym rok, w którym psom podawano dawki do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innych negatywnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.⁷ Należy podkreślić, że nie można jednoznacznie określić, czy wyniki tych badań mają znaczenie kliniczne dla ludzi, dlatego nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych podczas stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.⁸

Rakotwórczość

Długoterminowe badania rakotwórczości ezetymibu dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału kancerogennego tej substancji.⁹

Wpływ na rozrodczość

Ezetymib nie wywierał wpływu na płodność samic lub samców szczurów. Nie wykazywał również działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, ani nie wpływał na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. W badaniach wykazano, że ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików, którym podawano wielokrotne dawki w ilości 1000 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹ Warto zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na kanał hERG.¹²

Działania niepożądane w badaniach na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano działania niepożądane, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej. Obejmowały one:¹³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów, oraz w mniejszym stopniu u psów, razem ze zmianami w pęcherzyku żółciowym. Zmian tych nie zaobserwowano u małp.¹⁴
• Uszkodzenie jąder – obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek.¹⁵

Toksyczność rozrodcza

U szczurów obserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na rozrodczość, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości i masy miotów oraz obniżoną przeżywalnością nowonarodzonych szczurów, gdy matkom podawano dawki toksyczne. W badaniach tych ekspozycje ustrojowe były kilkakrotnie większe od dawki leczniczej stosowanej u ludzi.¹⁶