Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analiza wyników wykazała, że parametry farmakokinetyczne były zbliżone zarówno w grupie zdrowych ochotników, jak i we wszystkich badanych populacjach pacjentów onkologicznych.¹

Parametry liniowości i kumulacji leku

Sunitynib wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 25 do 100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Istotną cechą farmakokinetyki sunitynibu jest jego kumulacja podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby. Stężenie substancji czynnej zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta 7-10-krotnie.²

Stan stacjonarny sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w czasie od 10 do 14 dni. W 14. dniu łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu mieści się w zakresie 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu docelowemu, określonemu na podstawie badań przedklinicznych jako wystarczające do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, prowadząc do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Na podstawowy czynny metabolit przypada od 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Co istotne, podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów zgodnie z badanymi schematami dawkowania, nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce substancji czynnej ani jej podstawowego czynnego metabolitu.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane po upływie 6-12 godzin (t_max). Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co zwiększa wygodę stosowania leku.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (V_d) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o istotnej penetracji leku do tkanek.⁶

Interakcje metaboliczne

Analiza wartości stałej K_i obliczonej in vitro dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazuje, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie wpływają w sposób klinicznie istotny na przyspieszenie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁷

Metabolizm

Metabolizm sunitynibu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Związek ten podlega dalszemu metabolizmowi, również katalizowanemu przez ten sam izoenzym. Ze względu na dominujący udział CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów tego enzymu, ponieważ mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest eliminowany z organizmu przede wszystkim z kałem, który stanowi drogę wydalania 61% podanej dawki. Drogą nerkową wydalane jest 16% zastosowanej dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej oraz jej metabolitów. Zarówno w osoczu, moczu, jak i kale wykrywane są głównie sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, odpowiadające odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity identyfikuje się w moczu i kale, natomiast zazwyczaj nie są one wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom dla sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), należącego do grupy transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. Przeprowadzono badanie A6181038 oceniające wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na wartości C_max i AUC sunitynibu oraz łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 [n=4] lub 50 mg w kohorcie nr 2 [n=7], stosowanego w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) podczas jednoczesnego podawania obu leków.¹²

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie interakcji międzylekowych. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji międzylekowych powinny być interpretowane z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim w wątrobie. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁴

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych z udziałem pacjentów onkologicznych wykluczano osoby, u których aktywność enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczała 2,5-krotność górnej granicy normy, lub 5-krotność górnej granicy normy w przypadku, gdy zwiększenie to było związane z obecnością przerzutów do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu ekspozycja ogólnoustrojowa była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁶

Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie ulegają eliminacji w procesie hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże różnica ta nie wymaga dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzone zostały analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych uzyskanych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Wśród analizowanych czynników związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek miał znaczący wpływ na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobną zależność wykazano dla powierzchni ciała w stosunku do pozornego klirensu czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Dodatkowo, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat oraz 12-17 lat (2 badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi oraz 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST), stwierdzono, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA) stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli uzyskać ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną (75-125% AUC) do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (opierając się na maksymalnej tolerowanej dawce [MTD] ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę), dostosowując ją do indywidualnych parametrów bezpieczeństwa i tolerancji.²⁴

Według opublikowanych danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę).²⁵