Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitynib Adamed 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Sunitynib, jako substancja aktywna produktu leczniczego Sunitynib Adamed 50 mg, został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, które są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano narządy docelowe, na które sunitynib wykazuje istotny wpływ. Do głównych narządów docelowych należały:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym u szczurów dodatkowo wystąpiła martwica z następującym po niej włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – odnotowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – zaobserwowano degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – wystąpił przerost gronek
• Stawy – stwierdzono zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – obserwowano zanik macicy oraz zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Powyższe efekty występowały przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. W dodatkowych badaniach zaobserwowano również inne istotne działania leku, takie jak:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Krwawienia – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotny jest fakt, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznaje się za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Co ważne, większość tych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało kompleksowo ocenione zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały:⁵

• Brak właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Brak indukowania strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obecność poliploidii (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie oceniano podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Działanie rakotwórcze

Działanie rakotwórcze sunitynibu oceniano w trzech głównych badaniach:⁷

1. Jednomiesięczne badanie pilotażowe na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę podawane doustnie codziennie
   • Wyniki: przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) stwierdzono:
     • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
     • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle
     • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach:
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę podawane w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa
   • Wyniki:
     • Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
     • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Istotne jest podkreślenie, że znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ostatecznie ustalone.⁸

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły obszernych danych na temat wpływu sunitynibu na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy oraz rozwój pre- i postnatalny:⁹

Wpływ na płodność

W standardowych badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne zmiany:

• U samic (szczury i małpy) przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców (szczury) przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania wykazały wpływ sunitynibu na śmiertelność zarodków i płodów oraz na malformacje rozwojowe:¹⁰

W zakresie wad rozwojowych zaobserwowano:¹¹

• U szczurów przy dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy (poziomy stężenia leku w osoczu 5,5 razy większe niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
• U królików:
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój pre- i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego oceniano wpływ sunitynibu (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) podawanego ciężarnym samicom szczurów:¹²

• Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa zaobserwowano zarówno w okresie przed odstawieniem od piersi, jak i po odstawieniu przy dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)