Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej o kodzie ATC: L01EX01. Jego działanie polega na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które pełnią kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami. ¹

W badaniach zidentyfikowano, że sunitynib skutecznie hamuje aktywność szeregu istotnych receptorów, w tym:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczące w proliferacji komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe dla angiogenezy nowotworowej
• Receptor czynnika komórek pnia (KIT) – istotny w patogenezie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z rozwojem białaczek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – wpływające na mikrośrodowisko guza
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z niektórymi typami raka tarczycy

²

Warto podkreślić, że nie tylko substancja czynna, ale również główny metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie farmakologiczne podobne do związku macierzystego. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały szczegółowo przebadane w trzech głównych wskazaniach terapeutycznych: ⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – u pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerujących tego leku
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC) – zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Skuteczność terapii była oceniana przy użyciu różnych parametrów klinicznych, zależnie od typu nowotworu: ⁵

• W GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR)
• W pNET – przeżycie bez progresji choroby (PFS)

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Pierwszym istotnym badaniem sunitynibu w GIST było wstępne badanie otwarte obejmujące zwiększanie dawki u pacjentów po niepowodzeniu terapii imatynibem. Do badania włączono 97 pacjentów, z czego 55 otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). ⁶

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co stanowiło istotny klinicznie wynik dla tej populacji pacjentów z zaawansowanym GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem. ⁷

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność sunitynibu w GIST było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III, przeprowadzone u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas terapii tym lekiem. W badaniu tym 312 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib (207 pacjentów) w dawce 50 mg raz na dobę według schematu 4/2 lub placebo (105 pacjentów). ⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP). Już w zaplanowanej wcześniej analizie okresowej wykazano znaczącą przewagę sunitynibu nad placebo: ⁹

• Mediana TTP dla sunitynibu: 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji
• Mediana TTP dla placebo: 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji

Co szczególnie istotne, wykazano również statystycznie znaczącą poprawę przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu z współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Oznacza to, że ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących placebo było około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów leczonych sunitynibem. ¹⁰

Ze względu na przekonujące wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa uzyskane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało przedwcześnie odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Ogółem, w tej fazie sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo. ¹¹

Analizy zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas wcześniejszej analizy okresowej. ¹²

Podsumowanie skuteczności w GIST

Przedstawione wyniki badań klinicznych jednoznacznie wykazują, że sunitynib jest skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zapewniając znaczące wydłużenie czasu do progresji choroby oraz poprawę przeżycia całkowitego w porównaniu do placebo.