Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib Adamed jako inhibitor kinazy tyrozynowej wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych i interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym produktem leczniczym.¹

Interakcje farmakologiczne

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może obniżyć skuteczność terapeutyczną leku. Podobnie należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, potencjalnie nasilając działania niepożądane.²

Zaburzenia dermatologiczne

W trakcie leczenia sunitynibem może dojść do odbarwienia włosów lub skóry, co należy zakomunikować pacjentowi przed rozpoczęciem terapii. Do innych częstych objawów dermatologicznych należą: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, tworzenie się pęcherzy oraz wysypka na dłoniach i podeszwach stóp. Powyższe reakcje zazwyczaj nie występują jednocześnie, są odwracalne i w większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem. Opisywano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), niektóre z nich zakończyły się zgonem.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia tym lekiem. Warto zauważyć, że w niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy jednocześnie byli leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu, były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych z sunitynibem, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu. Dotyczyły one krwotoków z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków miały ciężki przebieg, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Szczególne ryzyko stanowią krwotoki z guza nowotworowego, które mogą wystąpić nagle i w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC), nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których niektóre były śmiertelne. Należy zaznaczyć, że Sunitynib Adamed nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym oznaczenie morfologii krwi (z liczbą płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należą: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Wszyscy pacjenci powinni być systematycznie badani w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio kontrolowani. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić dopiero po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zjawiska te zwykle nie występowały jednocześnie, były odwracalne i zazwyczaj nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń w badaniach fazy III nie zakończyły się zgonem, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów leczonych sunitynibem zaleca się oznaczenie pełnej morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U pacjentów leczonych tym lekiem nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza działaniem samego produktu.¹⁶

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować z dużą ostrożnością. Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej/obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej.¹⁷

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem, dlatego lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania tego leku. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca.¹⁸

Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²⁰

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z:

• wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• z bradykardią
• z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.²¹

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²²

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²³

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej po zaprzestaniu leczenia.²⁵

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z już istniejącą niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy powinni zostać poddani standardowemu leczeniu przed włączeniem sunitynibu.²⁶

W trakcie terapii sunitynibem należy kontrolować czynność tarczycy regularnie co 3 miesiące. Dodatkowo pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Jeśli wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności tarczycy, konieczne jest przeprowadzenie stosownych badań laboratoryjnych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁷

Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Warto podkreślić, że zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁸

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁹

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, z których niektóre prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.³⁰

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Odnotowano przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, u <1% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem.³¹

Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących uszkodzenie wątroby. W przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby konieczne jest przerwanie stosowania sunitynibu i zapewnienie odpowiedniego leczenia podtrzymującego.³²

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³³

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek i/lub niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało wystarczająco zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³⁴

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz systematyczne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów, u których rozwinął się zespół nerczycowy, należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁵

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne dane dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami są ograniczone.³⁶

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia ran.³⁷

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące odpowiedniego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu leczenia sunitynibem po dużym zabiegu chirurgicznym powinna być podejmowana indywidualnie, w oparciu o kliniczną ocenę procesu rekonwalescencji po operacji.³⁸

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sunitynib Adamed. Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów.³⁹

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie dokładnego badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących obecnie lub w przeszłości bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁰

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien zostać objęty standardową opieką medyczną.⁴¹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia.⁴²

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów, lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację leczenia, oceniając indywidualnie korzyści i ryzyko dla pacjenta.⁴³

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS, tumor lysis syndrome), niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu.⁴⁴

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie wskazań klinicznych wdrożyć odpowiednie leczenie. Jako działanie profilaktyczne należy rozważyć nawodnienie pacjenta.⁴⁵

Zakażenia

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴⁶

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne.⁴⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁸

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴⁹

Substancje pomocnicze

Kapsułki Sunitynib Adamed zawierają mannitol (284,18 mg w każdej kapsułce), który może mieć lekkie działanie przeczyszczające.⁵⁰