Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, wykazano, że sunitynib wpływa na liczne narządy i układy organizmu. Główne narządy docelowe obejmowały: przewód pokarmowy (nudności i biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie kory i/lub krwotoki u obu gatunków, z martwicą i następującym włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych), zewnątrzwydzielniczą część trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macicę (zanik) i jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Działania te obserwowano przy klinicznie istotnych stężeniach osoczowych sunitynibu.¹

Dodatkowe działania obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość tych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.²

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu był przedmiotem kompleksowej oceny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W testach bakteryjnych z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura sunitynib nie wykazał właściwości mutagennych. Podobnie, w badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie zaobserwowano indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych. Zanotowano natomiast występowanie poliploidii (liczbowych aberracji chromosomalnych) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. W badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym sunitynib nie wykazywał działania klastogennego. Potencjał genotoksyczny głównego aktywnego metabolitu sunitynibu nie został oceniony.³

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego sunitynibu. W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała na dobę) w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, zaobserwowano rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy najwyższej badanej dawce (200 mg/kg masy ciała na dobę).⁴

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg masy ciała na dobę) na myszach transgenicznych rasH2, obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥ 25 mg/kg masy ciała na dobę, zarówno po 1 miesiącu, jak i po 6 miesiącach leczenia. Ekspozycja przy tych dawkach była ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁵

Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów (dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg masy ciała na dobę), w którym sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach z następującą 7-dniową przerwą, wykazało zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę stosowanej przez ponad rok. Ekspozycja przy tej dawce była ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Ponadto, rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił przy dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę u samców szczurów, natomiast rozrost komórek błony śluzowej był jednoznacznie widoczny w gruczołach żołądka przy dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę u samców szczurów. Te poziomy ekspozycji odpowiadały odpowiednio ≥ 0,9, 7,8 i 7,8 razy większej ekspozycji niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka podawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>6}

Znaczenie kliniczne nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach rakotwórczości sunitynibu nie zostało ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano istotne oddziaływanie leku na płodność samic w postaci:

• atrezji pęcherzyków jajnikowych
• zwyrodnienia ciałek żółtych
• zmian błony śluzowej macicy
• zmniejszenia masy macicy i jajników

Zmiany te występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.⁸

U szczurów zaobserwowano wpływ sunitynibu na płodność samców, który obejmował:

• zanik kanalików jądrowych
• zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.⁹

Toksyczność zarodkowo-płodowa

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka oraz całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁰

U królików redukcja masy macicy ciężarnych samic i liczby żywych płodów była związana ze zwiększeniem liczby resorpcji, wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych. Objawy te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹¹

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do zmian rozwojowych, charakteryzujących się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, przede wszystkim opóźnionego kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Zmiany te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹²

U królików wpływ sunitynibu na rozwój płodu obejmował:

• zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do obserwowanych w warunkach klinicznych
• występowanie rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

¹³

Toksyczność przed- i pourodzeniowa

Przeprowadzono badania oceniające wpływ sunitynibu na rozwój przed- i pourodzeniowy u ciężarnych samic szczura, którym podawano dawki dobowe 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg masy ciała. Przy dawkach > 1 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała matek podczas ciąży i laktacji, ale nie stwierdzono toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg masy ciała na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>14}

U potomstwa zaobserwowano zmniejszenie masy ciała zarówno w okresie przed odstawieniem od piersi, jak i po odstawieniu, przy dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę. Nie wykazano toksycznego wpływu na rozród przy dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).¹⁵