Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników i 266 pacjentów z guzami litymi. Wykazano podobny profil farmakokinetyczny we wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi oraz u zdrowych ochotników.¹

Dawkowanie i parametry farmakokinetyczne

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynib ulega kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężenia sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to docelowe stężenie przewidywane na podstawie danych z badań przedklinicznych jako stężenie hamujące fosforylację receptorów in vitro, prowadzące do zahamowania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo.³

Za całkowitą ekspozycję na lek podstawowy metabolit czynny odpowiada w zakresie od 23% do 37%. Nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) stwierdza się zazwyczaj po upływie 6-12 godzin (tmax). Istotne klinicznie jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co umożliwia jego przyjmowanie niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

W badaniach in vitro stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza wynosił odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) w przypadku sunitynibu była znaczna – 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, izoformę cytochromu P450, która katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym. Ważne jest, aby unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ stężenie sunitynibu w osoczu może ulec istotnej zmianie.⁷

Obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak na ogół nie wykrywano ich w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje transporterowe

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 jednoczesne podawanie z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu i sunitynibu oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, jednak ze względu na małą liczbę uczestników i zmienność osobniczą wyniki te należy interpretować ostrożnie.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na jego farmakokinetykę. Ekspozycja ogólnoustrojowa sunitynibu podanego w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha).¹³

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁴

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta i jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki w populacjach zbiorczych, obejmujących dane od dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.¹⁸

Przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Wykazano, że wiek znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.¹⁹

Na podstawie zbiorczych analiz farmakokinetycznych z 3 badań pediatrycznych (2 badania dotyczące guzów litych i jedno dotyczące GIST; wiek 6-17 lat) stwierdzono, że podstawowa powierzchnia ciała (BSA, Body Surface Area) była istotną zmienną kowariancji dla klirensu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Ustalono, że dawka około 20 mg/m²/dobę u pacjentów pediatrycznych z BSA pomiędzy 1,10 i 1,87 m² pozwala przewidywać poziomy sunitynibu i jego metabolitu w osoczu (pomiędzy 75% i 125% AUC) porównywalne do poziomów uzyskiwanych u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg sunitynibu na dobę w schemacie 4/2 (AUC 1233 ng·godz./ml).²⁰

W badaniach populacji pediatrycznej początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę określoną w badaniu I fazy). U pacjentów pediatrycznych z GIST zwiększano dawki do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę) w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa. Dodatkowo, na podstawie danych z literatury dotyczących pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa wynosiła od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie mogła być zwiększana do maksymalnie 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę).²¹