Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Sunitinib Medical Valley

Stosowanie produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące monitorowania pacjenta podczas terapii.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Podczas leczenia sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie niewskazane jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu i nasilać jego działania niepożądane.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni być świadomi, że podczas terapii sunitynibem może wystąpić odbarwienie włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te są zwykle odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Opisywano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Obserwowano także ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe tych stanów (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem.⁴

W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne stosowanie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy byli jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Powikłania te mogą obejmować krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęstszym powikłaniem krwotocznym jest krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć te krwotoki mogą być ciężkie, rzadko prowadzą do zgonu.⁷

Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą prowadzić do zgonu. Szczególnie niebezpieczne są krwotoki płucne, które mogą wystąpić nagle i mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia. Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani regularnym kontrolom obejmującym oznaczenie morfologii krwi, badanie czynników krzepnięcia (czasu protrombinowego (PT) i/lub wskaźnika INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego są: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Opisywano również przypadki zapalenia przełyku. W razie wystąpienia takich objawów można zastosować leczenie wspomagające, obejmujące leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.⁹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia i odpowiednio leczyć. U osób z ciężkim nadciśnieniem, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

Stosowanie sunitynibu wiąże się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zjawiska te zwykle nie występują jednocześnie, są odwracalne i zasadniczo nie wymagają przerwania leczenia. Chociaż epizody te w badaniach III fazy nie kończyły się zgonem, raportowano rzadkie przypadki powikłań hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹³

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, kardiomiopatia, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane kliniczne wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii, choć nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka poza wpływem samego leku.¹⁴

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u osób, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej lub obwodowej, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny czy zator tętnicy płucnej.¹⁵

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie.¹⁶

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać leczenie sunitynibem i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, u osób przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące wydłużać odstęp QT, a także u pacjentów z istotnymi chorobami serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi.¹⁸

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.¹⁹

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁰

Opisywano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu. Najczęstsze z nich to: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z tymi zdarzeniami to: choroba nowotworowa, wiek ≥65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²¹

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy takie jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Stany te mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. W przypadku rozpoznania mikroangiopatii zakrzepowej należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów.²³

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny być odpowiednio leczone przed włączeniem sunitynibu. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy.²⁴

U pacjentów z objawami zaburzeń czynności tarczycy konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń, pacjenci powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki. Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre prowadzące do zgonu. W razie wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Niewydolność wątroby, czasem prowadząca do zgonu, opisywano u <1% pacjentów z guzami litymi. Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu oraz w razie wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁷

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które niekiedy kończyły się zgonem. Czynniki ryzyka tych powikłań obejmują: podeszły wiek, cukrzycę, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsę, odwodnienie/hipowolemię oraz rabdomiolizę.²⁸

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz systematyczne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.²⁹

Przetoka

Jeśli u pacjenta dojdzie do utworzenia przetoki, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących kontynuacji stosowania leku u osób z przetokami.³⁰

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące odpowiedniego momentu wznowienia terapii po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym zastosowaniu sunitynibu powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu rekonwalescencji po zabiegu.³¹

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość z nich wystąpiła u osób, które wcześniej lub jednocześnie otrzymywały dożylnie bisfosfoniany. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów dożylnych.³²

Inwazyjne procedury dentystyczne również stanowią czynnik ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sunitinib Medical Valley wskazane jest przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów stosujących bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.³³

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁴

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację terapii.³⁵

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS to: duża wielkość guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle obserwować i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Warto również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.³⁶

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Opisywano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasem prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe, wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.³⁸

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów z niewyjaśnioną ospałością lub zmianami stanu psychicznego należy oznaczyć stężenie amoniaku w celu wdrożenia odpowiedniego postępowania klinicznego.³⁹

Substancje pomocnicze

Sód

Produkt leczniczy Sunitinib Medical Valley zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁰

Żółcień pomarańczowa i tartrazyna

Sunitinib Medical Valley 37,5 mg kapsułki zawierają żółcień pomarańczową FCF (E 110) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁴¹