Właściwości farmakodynamiczne leku SORTIS

SORTIS (atorwastatyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki modyfikujące stężenie lipidów, a konkretnie do inhibitorów reduktazy HMG-CoA, którym przypisano kod ATC C10AA05. Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na kilku procesach metabolicznych. W warunkach fizjologicznych w wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę lipidową, który można podsumować następująco:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA
• Hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie
• Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz zmniejsza ilość cząsteczek LDL
• Prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL
• Wywołuje korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL

Co istotne, atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.³

Efekty terapeutyczne

Badania nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że podawanie atorwastatyny prowadzi do znaczących zmian w profilu lipidowym. Lek:

• Zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Obniża LDL-C o 41-61%
• Redukuje poziom apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejsza stężenie triglicerydów o 14-33%
• Powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Powyższe wyniki znajdują potwierdzenie zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, co stanowi kluczowy element prewencji kardiologicznej.⁵

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Skuteczność atorwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej została potwierdzona w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use” z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości. W badaniu uczestniczyło 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów zaobserwowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.⁶

Wpływ na miażdżycę

Wpływ atorwastatyny na miażdżycę tętnic wieńcowych został szczegółowo zbadany w badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano intensywne leczenie hipolipemizujące atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.⁷

Badanie IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Uzyskane wyniki wykazały istotne różnice między grupami terapeutycznymi:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną
• W grupie leczonej prawastatyną (n=249) mediana procentowej zmiany wynosiła 2,7% (p=0,001)
• Porównując skuteczność atorwastatyny i prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02)

Należy zaznaczyć, że w badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.⁸

Wpływ atorwastatyny na parametry lipidowe w badaniu REVERSAL był znaczący:

• W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• W grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001)
• Atorwastatyna powodowała znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• Atorwastatyna redukowała średnie stężenie TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• Atorwastatyna zmniejszała średnie stężenie apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)
• Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie)

Dodatkowo, w grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Sortis 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p9

Warto podkreślić, że wyniki uzyskane w badaniu REVERSAL odnoszą się do dawki 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. Ze względu na brak analizy wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni określone.¹⁰

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniono w badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu ocenie poddano 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym, definiowanym jako zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹¹

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę przynosiło istotne korzyści kliniczne:

• Wydłużenie czasu do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048)
• Złożony główny punkt końcowy obejmował: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławicę piersiową z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji
• Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)

Należy jednak zauważyć, że w przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z opisanym w informacji o produkcie.¹²