Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna zawarta w preparacie Sortis, podlega złożonym procesom metabolicznym i transportowym w organizmie, co czyni ją podatną na liczne interakcje lekowe. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych, szczególnie związanych z układem mięśniowym.¹

Mechanizmy interakcji atorwastatyny

Atorwastatyna podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla kilku transporterów, co stanowi podstawę wielu interakcji lekowych:

• Jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) w wątrobie
• Stanowi substrat dla pomp efluksowych: P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP)
• Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1

Funkcje tych transporterów wpływają na wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.²

Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę

Jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększonego stężenia atorwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii. Podobne ryzyko występuje przy stosowaniu atorwastatyny z lekami, które same mogą powodować miopatię, jak pochodne kwasu fibrynowego czy ezetymib.³

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania takich leków jak:

• Cyklosporyna
• Antybiotyki makrolidowe: telitromycyna, klarytromycyna
• Leki przeciwwirusowe: delawirdyna
• Leki przeciwdrgawkowe: styrypentol
• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem)
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu:

• Erytromycyna
• Diltiazem
• Werapamil
• Flukonazol
• Amiodaron

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta, szczególnie po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora.⁵

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Do induktorów tych należą:

• Efawirenz
• Ryfampicyna
• Ziele dziurawca

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z ryfampicyną, która wykazuje podwójny mechanizm działania – indukcję CYP3A4 oraz hamowanie transportera OATP1B1 w hepatocytach. Zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po ryfampicynie znacząco zmniejsza jej stężenie w osoczu. Podczas takiego leczenia skojarzonego należy uważnie monitorować skuteczność działania obu leków.⁶

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportujących mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę poprzez wpływ na transportery OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP. Do inhibitorów tych należą:

• Cyklosporyna
• Letermowir

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny i właściwe monitorowanie kliniczne. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.⁷

Fibraty i ezetymib

Stosowanie fibratów w monoterapii oraz ezetymibu w monoterapii może wiązać się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni, włącznie z rabdomiolizą. Ryzyko to zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego (np. gemfibrozyl) i atorwastatyny, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny i odpowiednio kontrolować stan pacjenta. Pacjenci otrzymujący jednocześnie ezetymib i atorwastatynę także powinni być właściwie monitorowani.⁸

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami, w tym atorwastatyną, może znacząco zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Opisywano przypadki rabdomiolizy, również zakończone zgonem, u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany.

U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego leczenia kwasem fusydowym, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas kuracji kwasem fusydowym.⁹

Kolchicyna

Mimo braku formalnych badań interakcji między atorwastatyną a kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas takiej terapii skojarzonej.¹⁰

Kolestypol

Jednoczesne podawanie kolestypolu z atorwastatyną prowadzi do zmniejszenia stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednakże efekt hipolipemizujący jest silniejszy, gdy Sortis i kolestypol są podawane jednocześnie, niż gdy stosowany jest tylko jeden z tych leków.¹¹

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny prowadzi do nieznacznego zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący jednocześnie digoksynę i atorwastatynę powinni być odpowiednio monitorowani.¹²

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Ta interakcja powinna być brana pod uwagę przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla pacjentek przyjmujących Sortis.¹³

Warfaryna

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni leczenia. Następnie czas ten wracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.

Chociaż klinicznie istotne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi są bardzo rzadkie, należy:

• Oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny
• Kontrolować czas protrombinowy często w początkowym okresie leczenia
• Po stabilizacji czasu protrombinowego, monitorować go w odstępach zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę
• W przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania leczenia zastosować tę samą procedurę monitorowania

Należy podkreślić, że stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawień ani z zaburzeniami czasu protrombinowego.¹⁴

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie atorwastatyny może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie dotyczących wątroby. Alkohol i atorwastatyna są metabolizowane w wątrobie, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie tego narządu.

Pacjenci leczeni atorwastatyną powinni:

• Ograniczyć spożycie alkoholu do minimum
• Unikać spożywania dużych ilości alkoholu jednorazowo
• Być świadomi, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Znać objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka, bóle brzucha, ciemne zabarwienie moczu)

Regularne spożywanie większych ilości alkoholu podczas leczenia atorwastatyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i potencjalnie przyczyniać się do uszkodzenia wątroby. Lekarze powinni edukować pacjentów na temat tych zagrożeń i zalecać ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii atorwastatyną.

Tabela interakcji z atorwastatyną

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. Podczas stosowania atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych należy uwzględnić wszystkie interakcje opisane u dorosłych oraz stosować się do zaleceń dotyczących ostrożności i monitorowania.¹⁵