Specjalne ostrzeżenia: Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może powodować miopatię, która objawia się bólem mięśni, ich wrażliwością lub osłabieniem, oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co bardzo rzadko może prowadzić do zgonu¹.

Ryzyko miopatii jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych obejmujących 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W przeprowadzonych próbach klinicznych u pacjentów po przebytym zawale serca leczonych dawką 80 mg na dobę, miopatię stwierdzono u 1,0% badanych w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących 20 mg na dobę².

Dawka 80 mg i zwiększone ryzyko

Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg jest większe w porównaniu z innymi statynami o zbliżonej skuteczności redukcji stężenia LDL-C. Dlatego dawka 80 mg powinna być zalecana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych przy użyciu niższych dawek oraz gdy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem³.

Czynniki ryzyka miopatii

Genetyczne predyspozycje

Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i podnosić ryzyko miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) występuje zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii. Badania wykazały, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast u heterozygot (CT) – 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi tylko 0,3%⁵.

Monitorowanie kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększenia jej aktywności. Jeśli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości prawidłowej (>5× GGN), pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie symwastatyną lub będących w trakcie zwiększania dawki należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia⁷.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć wyjściową aktywność CK w następujących przypadkach:

• osoby w podeszłym wieku (>65 lat)
• pacjenci płci żeńskiej
• zaburzenia czynności nerek
• niekontrolowana niedoczynność tarczycy
• indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego
• występujące w przeszłości toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu⁹.

  Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5× GGN)^{Postępowanie podczas leczenia}

  Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność jest znacznie zwiększona (>5× GGN) przy braku męczącego wysiłku, leczenie należy przerwać¹².

  W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni bliższych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami¹³.

  Zaleca się okresowe badanie poziomu CK, które może być pomocne w rozpoznawaniu subklinicznej postaci miopatii, jednak nie ma pewności, czy monitorowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii¹⁴.

  Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego¹⁵.

  Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

  Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

  Ryzyko miopatii i rabdomiolizy istotnie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:

  • Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat
  • Gemfibrozyl
  • Danazol
  • Cyklosporyna¹⁶

  Symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami¹⁷.

  Leki wymagające dostosowania dawki

  Należy unikać stosowania symwastatyny w dawkach większych niż:

  • 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem
  • 40 mg na dobę u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących jednocześnie lomitapid¹⁸

  Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami (za wyjątkiem fenofibratu), dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę¹⁹.

  Inne interakcje wymagające ostrożności

  Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię²⁰.

  Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP. Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę²¹.

  Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym symwastatyny) z daptomycyną, zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy rozważyć czasowe przerwanie podawania symwastatyny u pacjentów leczonych daptomycyną, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko²².

  Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy odnotowano również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Lekarze rozważający terapię skojarzoną symwastatyną i niacyną powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko oraz uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w początkowym okresie leczenia²³.

  Ponadto, częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących symwastatynę (40 mg) z niacyną (2000 mg) była znacznie wyższa (1,24%) w porównaniu do tych leczonych samą symwastatyną (0,24%). Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów pacjentom pochodzenia azjatyckiego²⁴.

  Inne ostrzeżenia

  Zaburzenia układu nerwowego

  W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simorion. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny²⁵.

  Wpływ na wątrobę

  W badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę. Po odstawieniu leku, aktywność aminotransferaz zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia²⁶.

  Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby:

  • Przed rozpoczęciem stosowania leku u wszystkich pacjentów
  • U pacjentów stosujących dawkę 80 mg – dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁷

  W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz należy powtórzyć badanie i następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić²⁸.

  Po wprowadzeniu produktu do obrotu pojawiały się rzadkie doniesienia o przypadkach prowadzącej i nieprowadzącej do zgonu niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię²⁹.

  Należy zachować ostrożność przy stosowaniu symwastatyny u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu³⁰.

  Cukrzyca

  Dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyści z leczenia statynami, polegające na zmniejszeniu ryzyka chorób naczyniowych, przeważają jednak nad ryzykiem rozwoju cukrzycy³¹.

  Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi^{Śródmiąższowa choroba płuc}

  Zgłaszano przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować duszności, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami³³.

  Stosowanie u dzieci i młodzieży

  Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniem dawki większej niż 40 mg w tej populacji³⁴.

  Nastolatkom w trakcie leczenia symwastatyną należy udzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w okresie dłuższym niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, dlatego długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany³⁵.

  Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej

  Tabletki Simorion zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁶.

  Zawartość laktozy w tabletkach

  Dawka symwastatyny	Zawartość laktozy jednowodnej w tabletce
  10 mg	66,5 mg
  20 mg	132,9 mg
  40 mg	265,9 mg
  80 mg	531,8 mg

  ³⁷