Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin Krka 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), której przypisany jest kod ATC: C10AA07. Jest to lek stosowany w terapii zaburzeń lipidowych, wykazujący szereg korzystnych działań na profil lipidowy pacjentów.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu limitującego szybkość konwersji HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania leku jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL (lipoprotein o niskiej gęstości) na powierzchni komórek wątrobowych. Prowadzi to do intensywniejszego wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL), co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krwiobiegu.³

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący następujące działania:⁴

• zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL
• obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• redukcję stężenia triglicerydów
• podwyższenie stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny wysokiej gęstości)
• zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB)
• obniżenie stężenia frakcji nie-HDL-C
• redukcję stężenia cholesterolu VLDL oraz triglicerydów VLDL
• zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

Lek istotnie wpływa na korzystne zmiany wskaźników aterogenności takich jak stosunek LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Zależność dawka-reakcja

Badania kliniczne wykazały wyraźną zależność między dawką rozuwastatyny a efektem terapeutycznym. Poniższa tabela przedstawia reakcję na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, wyrażoną jako uśredniona zmiana procentowa w odniesieniu do wartości początkowych:⁶

Czas działania

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny jest osiągany szybko – już w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach terapii można zaobserwować 90% pełnej odpowiedzi na lek. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszego stosowania leku.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno występującą samodzielnie, jak i ze współistniejącą hipertriglicerydemią. Efektywność terapeutyczna leku nie zależy od rasy, płci i wieku pacjentów oraz utrzymuje się w przypadku współwystępowania innych chorób, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁸

Dane z badań klinicznych III fazy potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy oraz pomogły pacjentom w osiągnięciu celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów udało się osiągnąć docelowe stężenie LDL-C < 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano odpowiedź na leczenie rozuwastatyną u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej populacji badanej średnie obniżenie stężenia LDL-C wyniosło 22%.¹¹

Terapie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w skojarzeniu z niacyną powoduje bardziej efektywne podwyższenie stężenia HDL-C.¹²

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR (kontrolowanym placebo) wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) oraz z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub do grupy placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p < 0,0001)] w przypadku placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p14

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych. Ponadto populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę o niskim ryzyku choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedla docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem epizodów sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn w wieku ≥ 50 lat i kobiet w wieku ≥ 60 lat.¹⁶

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n = 8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie stosującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL obniżyło się o 45% (p < 0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. W tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka całkowita śmiertelność pozostała na niezmienionym poziomie (p = 0,193).¹⁸

Kolejna analiza post-hoc przeprowadzona w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥ 5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie przyjmującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała bez istotnych zmian (p = 0,076).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do przerwania terapii, były:²⁰

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs. 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs. 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs. 0,03% w grupie placebo)

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo, były:²¹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs. 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne, które składało się z dwóch faz:²²

• 12-tygodniowa faza podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
• 40-tygodniowa otwarta faza z zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W fazie kontrolowanej placebo pacjenci otrzymywali 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny albo placebo raz dziennie przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a status rozwoju płciowego według skali Tannera kształtował się następująco: faza II – 17%, faza III – 18%, faza IV – 40% i faza V – 25%.²³

W porównaniu z placebo rozuwastatyna powodowała istotne obniżenie stężenia cholesterolu LDL, zależne od dawki:²⁴

• 5 mg rozuwastatyny: redukcja o 38,3%
• 10 mg rozuwastatyny: redukcja o 44,6%
• 20 mg rozuwastatyny: redukcja o 50,0%
• placebo: redukcja o 0,7%

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny określony jako stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁶

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z wymuszonym zwiększaniem dawki do osiągnięcia dawki docelowej, które objęło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe według skali Tannera < II-V). U wszystkich pacjentów zastosowano dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) możliwe było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 27

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

• grupa wiekowa 6 do < 10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• grupa wiekowa 10 do < 14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• grupa wiekowa 14 do < 18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany tych parametrów wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez pełen okres 2 lat trwania badania.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne ze zmianą schematu leczenia w toku (cross-over), w którym rozuwastatyna w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z kilku etapów:³¹

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• faza cross-over, obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu podczas trwającej terapii ezetymibem lub aferezy, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³²

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie:³³

• stężenia cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• stężenia cholesterolu nie-HDL-C (o 22,9%, p=0,003)
• stężenia ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano również redukcję stężenia TG oraz wskaźników: LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁴

U jednego pacjenta stwierdzono dalszą redukcję parametrów lipidowych po zwiększeniu dawki do 40 mg – obniżenie stężenia LDL-C o 8,0%, stężenia cholesterolu całkowitego o 6,7% i stężenia nie-HDL-C o 7,4% po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W ramach rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 pacjentów stosujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni zaobserwowano utrzymywanie się redukcji stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano następujące procentowe zmniejszenia parametrów lipidowych względem wartości wyjściowych:³⁷

• stężenie LDL-C: -21,0%
• stężenie cholesterolu całkowitego: -19,2%
• stężenie cholesterolu nie-HDL: -21,0%

Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁸

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁹