Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin Krka 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny – substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Rosuvastatin Krka. Dane farmakokinetyczne mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia procesów, jakim podlega lek w organizmie, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie rozuwastatyny

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Jest to parametr istotny z klinicznego punktu widzenia, wskazujący na stosunkowo szybkie wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega znacznemu wychwytowi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania leku – zarówno jako miejsce syntezy cholesterolu, jak i usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległe rozprowadzenie leku w tkankach. Rozuwastatyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami, a stopień wiązania osiąga około 90%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na wolną frakcję leku dostępną do działania farmakologicznego.³

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, który obejmuje tylko około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna wykazuje niskie powinowactwo do enzymów systemu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu w procesie tym biorą udział izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowane oraz laktonowe. Metabolity N-demetylowane charakteryzują się aktywnością około 50% niższą w porównaniu do związku macierzystego. Metabolity w postaci laktonów są uważane za klinicznie nieaktywne. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co stanowi o jej silnym działaniu hipolipemizującym.⁵

Eliminacja rozuwastatyny

Eliminacja rozuwastatyny odbywa się głównie z kałem – około 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej tą drogą (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Co istotne, okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku.⁶

Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C. Jest to kluczowy etap w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, co potwierdza brak kumulacji leku lub indukcji jego metabolizmu przy długotrwałym stosowaniu.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano istotnych klinicznie zależności parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci. Oznacza to, że u osób dorosłych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od tych czynników. Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej. U pacjentów pochodzących z Indii zaobserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Te różnice mają istotne znaczenie kliniczne i uzasadniają stosowanie niższych dawek początkowych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.¹⁰

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacjach pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaobserwowano znaczące zmiany farmakokinetyczne:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 12

• 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu
• 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Dlatego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób dializowanych wskazane jest dostosowanie dawki leku.¹³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami, klasyfikowanymi jako 7 punktów lub mniej w skali Child-Pugh. Jednak u dwóch pacjentów z grup z 8 i 9 punktami w skali Child-Pugh zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.¹⁴

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższymi zaburzeniami czynności wątroby (powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh). W związku z tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu rozuwastatyny.¹⁵

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związana z aktywnością białek transportujących OATP1B1 (kodowanego przez gen SLCO1B1) oraz BCRP (kodowanego przez gen ABCG2). U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁶

Szczegółowo, indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż genotypowanie pod kątem tych polimorfizmów nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, u pacjentów, u których stwierdzono takie warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.¹⁸

Dodatkowo, w badaniach długoterminowych wykazano, że ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza brak kumulacji leku i zachowanie stabilnej farmakokinetyki u młodszych pacjentów.¹⁹